抗生素鎖封在化療患者輸液港導管相關性血流感染的臨床應用

姚蘭 王紅夢 王苗 張珂

靜脈輸液港（implantable venous access port，IVAP）作為一種可長期放在體內的皮下植入式輸液裝置，與外周靜脈化療所致血管損傷和高藥物外滲率相比，其并發癥的發生率相對更低［1-2］。在接受化療的腫瘤患者中，由于患者存在免疫抑制，發生導管相關性血流感染（catheter-related blood stream infection，CRBSI）的情況并不少見。感染可能導致非計劃取除IVAP期間存在中斷或延遲化療的風險，并伴隨住院費用的增加。抗生素鎖封技術（atibiotic lock technique，ALT）是當前預防和治療導管感染的新方法之一［3-4］，其是將大于抗生素最小抗菌濃度的藥物溶液注入導管腔內，保持一定時間，使其破壞細菌生物膜結構，以達到預防和治療導管感染的目的。本研究采用抗生素鎖封技術治療化療患者靜脈輸液港感染，取得滿意療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2021年7月本院發生植入式靜脈輸液港感染化療患者共計24例。入選患者年齡54～71（60.5±6.4）歲，病程0.3～5（3.7±1.5）年。出現靜脈輸液港感染的時間2～6（3.4±2.2）d。血培養病原菌包含金黃色葡萄球菌（staphylococcus aureus，SA）13例、表皮葡萄球菌（staphylococcus epidermidis，SE）6例、溶血葡萄球菌（staphylococcus haemolyticus，SH）2例、腸球菌（enterococcus，EC）3例。（1）納入標準：①未發生嚴重全身感染癥狀；②植入靜脈輸液港時間＞1個月，并接受化療；③常規進行日常輸液港維護；④體力尚可，日常生活能力（activity of daily living，ADL）評分≥70分；⑤輸液港表面皮膚存在紅腫疼痛；⑥肝腎功能正常；⑦外周靜脈穿刺及經靜脈輸液港抽取血液血培養結果為同一陽性結果；⑧其他滿足導管相關性血流感染的診斷要點，如存在高熱、寒戰、穿刺點有滲液或分泌物等。（2）排除標準：①合并重癥感染或嚴重膿毒癥；②體質量指數（body mass index，BMI）BMI＜18或BMI＞30；③存在多器官功能衰竭或已處于瀕死狀態；④凝血功能異常；⑤不能完成日常輸液港維護者；⑥肝腎功能失代償；⑦既往存在精神病病史或治療不配合者；⑧中途脫離病例。采用隨機數字表法分為觀察組、對照組各12例，兩組基線資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

表1 兩組的基線資料比較

1.2 研究方法 選取輸液港植入并接受化療的腫瘤患者，出現高熱、寒戰、輸液港周圍局部皮膚紅腫熱痛等感染征象時，立即行血常規、C反應蛋白（C-reaction protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）等實驗室檢測，并分別從輸液港及外周血中采樣行血培養及藥敏試驗。對照組建立外周靜脈通道，全身應用廣譜抗生素，對輸液港行常規導管護理，應用2 mL濃度為50 IU/mL肝素鈉封管，血培養結果反饋后，根據藥敏試驗，選擇敏感抗生素應用于全身。觀察組在全身應用廣譜抗生素的同時，采用抗生素鎖封技術，選擇2 mL與外周靜脈輸注同濃度抗生素溶液對輸液港進行正壓鎖定封管，鎖定時間2 h，繼而抽出封管溶液，2次/d。血培養結果反饋后，根據藥敏試驗，選擇敏感抗生素分別應用于全身及輸液港抗生素鎖封，持續7 d。兩組患者均同時給予物理降溫、補液、營養等對癥治療。治療期間，若患者感染征象加重或合并膿毒血癥、菌血癥者，及時拔除輸液港。感染癥狀消失3 d后復查輸液港及外周血血培養，如陽性給予拔除輸液港，陰性則保留輸液港繼續使用。

1.3 觀察指標 評估兩組患者感染治療情況，包括兩組患者治療后不同時段體溫變化、體溫恢復正常時間、血培養轉陰時間以及輸液港拔管率等。比較兩組患者治療前后外周血PCT、CRP以及白細胞計數（white blood cell count，WBC）值。治療7 d后評價感染控制效果，分為顯效、有效、無效三個等級，具體如下：①顯效：輸液港周圍皮膚紅腫熱痛等感染癥狀完全消除，體溫恢復正常，血培養結果陰性；②有效：輸液港局部感染癥狀明顯減輕，體溫接近正常，血培養結果陰性；③無效：輸液港局部感染癥狀持續存在、體溫持續升高或退而復升，血培養結果陽性。總有效率=顯效率+有效率。

1.4 統計學方法 采用SPSS 25.0統計軟件。計量資料符合正態分布以（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以［n（%）］表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組的感染癥狀消除及血培養轉陰時間比較 觀察組患者感染癥狀消除時間及血培養轉陰時間均低于對照組患者，總有效率及拔管率均優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組的感染癥狀消除及血培養轉陰時間比較

2.2 治療后不同時段體溫比較 治療第1天，兩組患者體溫比較，差異無統計學意義（P＞0.05），治療第3、5、7 天，觀察組患者體溫比對照組低，差異有統計學意義（P＜0.05），見圖1。治療7 d后觀察組外周血PCT、CRP、WBC下降程度均優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見圖2。

圖1 兩組患者治療后不同時間體溫比較

圖2 治療7 d后兩組的外周血PCT、CRP以及WBC比較

3 討論

植入式靜脈輸液港使用方便、維護操作簡單、使用壽命長且美觀，廣泛應用于需長期或多次重復給藥的腫瘤化療患者［4］。但植入靜脈輸液港后也會造成一系列并發癥，其中以CRBSI最為常見［5-7］，尤其好發于高齡、合并糖尿病及長時間置管的腫瘤患者［8］。

CRBSI發生后，由于輸液港管腔內抗菌藥物濃度低，全身抗感染治療不能有效殺滅管腔內定植菌，從而導致感染癥狀不能徹底根除。美國疾病控制與預防中心已將抗菌藥物預防性封管作為Ⅱ級推薦［9］，選擇抗菌藥物作為封管液，導管內的藥物濃度高能與定植菌持續、直接接觸，可以更有效地消滅管腔內定植菌［10］。

ALT臨床應用時，抗生素封管液的種類選擇及濃度大小將直接影響CRBSI的防治效果。以往的研究認為糖肽類、氨基糖苷類抗生素以及環丙沙星為ALT的有效藥物選擇，現研究表明乙醇、乙二胺四乙酸、檸檬酸鹽等非抗生素封管液也已被推薦用于CRBSI的防治［10］。目前，ALT在抗生素或非抗生素封管液種類及濃度選擇上尚無系列對照研究。本研究通過輸液港相關CRBSI最終確認致病菌均為革蘭氏陽性菌，其中4例為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染，觀察組3例，對照組1例。依據藥敏試驗結果，萬古霉素最低抑菌濃度6 μg/mL，筆者選擇2 mL濃度為5 mg/mL的萬古霉素封管液對觀察組進行抗生素鎖封，輸液港CRBSI控制效果良好，未見明顯不良反應，也與國外文獻報道一致［11］。1例因導管堵管發生非計劃拔管，可能與萬古霉素鎖封期間未使用肝素鈉抗凝相關。由于細菌培養及藥敏試驗需等待時間，在CRBSI致病菌未明確前，經驗性抗菌藥物選擇應盡可能覆蓋革蘭陽性和陰性微生物。

此外，ALT的實際臨床療效與抗生素封管液的鎖封時間也存在密切關系。考慮各抗菌藥物半衰期的影響和目前暫無抗生素封管液最佳鎖封時間的研究報道，但多數學者［12-13］認為每天保留抗生素封管液至少2 h是必需的。時間太短會影響抗菌效果，太長將大幅限制需要連續或頻繁間歇輸液患者的治療。雖然已有研究顯示與全身使用抗菌藥物比較，短期內使用ALT并不會產生細菌耐藥［14］。筆者團隊認為ALT治療仍存在與封管液中藥物相關的全身毒性、多重耐藥菌以及繼發真菌感染等潛在副反應。本研究觀察組由于樣本量小，隨訪時間短、觀察指標有限，未發生上述副反應，可能存在部分偏倚。

綜上所述，ALT可有效防治靜脈輸液港相關CRBSI的發生，延長輸液港留置時間，降低非計劃拔管的發生，可視為一種CRBSI保守治療的替代方法。然而，ALT仍有許多問題亟待解決，例如封管液選擇抗生素或非抗生素的原則、藥物濃度大小、治療時間尚不確定以及是否必要聯合抗凝藥物等，有待進一步探索。