以暈厥為主要表現的Gitelman綜合征一例

耿艷 張程昌 章雯 王雷 蔡祥增 楊兵全 彭慧芳

Gitelman綜合征（gitelman syndrome，GS）又稱家族性低鉀低鎂綜合征，是一種常染色體隱性遺傳的腎小管疾病，由編碼噻嗪類利尿劑敏感的鈉氯協同轉運體（na-cl cotransporter，NCC）的SLC12A3基因突變所致；通常于青少年或成年時發病，全球患病率約為（1-10）/40,000，在亞洲可能更高［1］。GS以低血鉀、低血鎂、低尿鈣、代謝性堿中毒、腎素－血管緊張素－醛固酮系統激活及正常或偏低血壓為主要表現，常見的臨床癥狀多為非特異性，包括乏力、口渴、多尿等，對臨床診斷為GS的患者應進行基因檢測以獲得確診［2］。本文報道1例以暈厥為主要表現的GS病例，以期提高臨床醫師對該病的認識及診斷水平。

1 臨床資料

患者男，34歲，2018年3月曾因暈厥于本科診療時相關檢查示低血鉀、低血氯、高二氧化碳結合力、高腎素活性、高尿鉀，但血鎂及血壓正常，頭顱CT、心臟彩超及24 h動態心電圖未示明顯異常，予以口服及靜脈補鉀治療后患者拒絕進一步基因檢測，出院前復查血鉀3.27 mmol/L，出院后自行間斷口服補鉀治療，未定期復查血電解質。2020年12月，患者做家務時突發暈厥，無四肢抽搐、面色蒼白及出冷汗，約3 min后意識轉清，感四肢乏力，無心悸及胸痛，無嘔吐及頭痛，無言語不清及肢體活動障礙，于本院急診查血鉀2.25 mmol/L，血氣分析示代謝性堿中毒，心電圖示竇性心動過速，T波異常，頭頸CTA未見明顯異常。患者否認高血壓、心律失常、冠心病、癲癇病史及特殊藥物長期服用史，其父母非近親結婚。

家系其他5個成員：父母、兒子、姐姐及外甥均無暈厥、乏力、心悸等相關癥狀，血鉀均正常，無心律失常病史。入院體格檢查：體質指數24.2 kg/m2，體溫 36.8℃，脈搏120次/min，呼吸20次/min，血壓134/71 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；神清，甲狀腺無腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心率120次/min，律齊。腹軟，無壓痛及反跳痛，雙下肢無水腫，四肢肌力及肌張力正常，雙側病理征陰性。入院輔助檢查：血電解質結果見表1；24 h尿鉀 158.2 mmoL，24 h尿鈉 562.2 mmoL，24 h尿氯 648.2 mmoL；血漿醛固酮496.2 pg/mL（參考范圍10～160 pg/mL），血管緊張素Ⅱ142.07 pg/mL（參考范圍28.2～52.2 pg/mL），血漿腎素活性 6.17 ng/（mL·h）［參考范圍0.05～0.79 ng/（mL·h）］；甲狀腺功能三項、抗核抗體譜、24 h尿游離皮質醇及尿醛固酮正常；促腎上腺皮質激素、皮質醇節律及心臟彩超未見明顯異常。

經患者及家屬知情同意，采集靜脈血提取外周血白細胞DNA后用全外顯子測序，再用Sanger測序法進行突變位點及突變來源驗證。結果顯示在患者的SLC12A3基因上共檢出6個突變位點，其中2個為致病突變，分別為雜合錯義突變 c.1456G＞A（p.Asp486Asn）及雜合缺失突變c.976delG（p.Val326SerfsTer44），另外4個為意義不明確變異，分別為c.965-1G＞A、c.966G＞C、c.969C＞A、c.971T＞A（見圖1）；SCN1B基因上檢出1個意義不明確的變異（見圖2）。家系成員DNA測序結果顯示患者母親、兒子、姐姐及外甥均為SLC12A3基因c.1456G＞A突變攜帶者，患者父親為SLC12A3基因c.976delG、c.965-1G＞A、c.966G＞C、c.969C＞A、c.971T＞A突變攜帶者；患者父親及姐姐為SCN1B基因c.590+3G＞A突變攜帶者。

圖1 患者SLC12A3基因測序圖及其參照序列，箭頭所指為突變位點，為2個致病突變，分別是c.1456G＞A（p.Asp486Asn）和c.976delG（p.Val326SerfsTer44）

圖2 患者SCN1B基因測序圖及其參照序列，箭頭所指為突變位點

治療：住院期間藥物治療情況見表1。出院隨訪4個月，患者未再出現暈厥，無明顯四肢乏力，定期復查血鉀2.80～ 2.90 mmol/L，血鎂0.50～0.55 mmol/L。

表1 患者住院期間血電解質結果及治療用藥情況

2 討論

患者以暈厥為主要表現，起病時血鎂正常，后期出現血鎂降低（2021版Gitelman綜合征診療中國專家共識中指出，正常血鎂的GS患者比率約為8%～22%，部分正常血鎂的患者可進展為低鎂血癥［2］），結合患者存在頑固性低血鉀、高尿鉀、代謝性堿中毒、高腎素活性、正常血壓及在患者的SLC12A3基因上檢出2個致病突變，GS診斷明確。值得注意的是，除2個致病突變外，患者的SLC12A3基因還檢出4個意義不明確的罕見變異，SCN1B基因上檢出1個意義不明確的變異。 GS的臨床表現有很大的異質性，常見癥狀有乏力、口渴、夜尿增多等，罕見表現有癲癇、橫紋肌溶解、室性心動過速等，而部分患者可無任何癥狀［1］。一項納入122名GS患者的系統綜述顯示，乏力是GS最常見的癥狀，而暈厥則相對罕見［3］。WOLYNIEC等［4］報道了一例復發性暈厥的低鉀血癥患者，最終經基因檢測明確為GS。本例患者先后兩次因暈厥入院，曾查頭顱CT、心臟彩超、24 h動態心電圖及頭頸CTA未示明顯異常，標準12導聯心電圖未示QT間期延長，予以補鉀和/或補鎂治療后未再發作暈厥，考慮暈厥與GS有關。低血鉀和低血鎂可使心肌細胞動作電位時程延長，導致約50 %GS患者的QT間期延長，這可能會增加室性心律失常的風險［1］。但患者兩次暈厥發作均在院外，當時未行心電圖等相關檢查，且數分鐘內意識可自行恢復，故不能排除暈厥為短暫性室性心律失常所致。本例患者除SLC12A3基因發生突變外，SCN1B基因也存在1個意義不明確的變異。SCN1B基因編碼電壓門控鈉離子通道的β1亞單位，該基因突變與心律失常、癲癇等疾病的發生有關［5］。Brugada綜合征是一種可導致青年患者暈厥甚至心源性猝死的遺傳性心律失常疾病，但SCN1B基因突變與此病的相關性較小［5-6］。雖然該患者及其父親和姐姐均攜帶SCN1B基因變異（位點c.590+3G＞A），但該變異的致病性尚不明確，且三人均無心律失常及癲癇發作病史，故考慮患者暈厥與SCN1B基因突變無明顯相關性。

目前已報道SLC12A3基因突變位點約488個，包括錯義突變、無義突變、移碼突變剪接突變等，其中錯義突變最為常見［7］。T60M和D486N是中國GS患者較為多見的突變位點［2，7］，而IVS9+1G＞T是歐洲GS患者常見的突變位點［2］。本例患者SLC12A3基因有兩個致病突變位點，一個為雜合錯義突變c.1456G＞A（p.D486N），來源于母親；另一個為雜合缺失突變c.976delG（p.Val326SerfsTer44），來源于父親。錯義突變c.1456G＞A可使NCC第486位氨基酸由天冬氨酸變為天冬酰胺，缺失突變c.976delG可致NCC第326位纈氨酸變為絲氨酸，發生移碼突變后終止密碼子變為第44位。一項針對北京協和醫院64例GS患者的回顧性研究顯示，p.D486N是該研究中的熱點突變，c.976delG為新發突變位點之一［8］。c.976delG為GS的罕見變異位點，HGMD Professional數據庫和ClinVar數據庫均未收錄該變異，根據ACMG指南，該變異被判定為致病的。本例患者的致病性基因突變組合較為罕見，巧合的是，發表在《國際泌尿系統雜志》上的一篇病例報告報道了與本例患者相同的復合雜合突變組合，同樣也是一例青年男性GS患者，但無暈厥發作［9］。本例患者的特殊之處在于，除了2個致病變異的組合較為罕見以外，還攜帶4個意義不明確的罕見變異，分別為c.965-1G＞A、c.966G＞C、c.969C＞A、c.971T＞A，均未被HGMD Professional數據庫和ClinVar數據庫收錄。HUANG等［10］報道了3例GS合并生長激素缺乏癥患者，其中有一例患者為c.1456G＞A和c.965-1G＞A復合雜合突變。SHEN等［11］回顧性分析了32例兒童GS患者的基因型和表型特點，共報道了4個新發突變位點，c.965-1G＞A為其中之一。對于c.966G＞C和c.969C＞A這兩個變異位點，未找到相關文獻報道。而c.971T＞A作為SLC12A3基因新發突變位點之一，與c.976delG一起曾被報道［8］。在GS患者中，SLC12A3基因存在三個及以上突變位點的多雜合突變較為少見，約為10 %～12 %，復合雜合突變最為常見［12-13］。GS的基因型和表型之間的相關性尚不明確，多雜合突變患者的血鉀水平常低于非多雜合突變患者［12］，純合子患者的血鉀水平多低于非純合子患者［13］，攜帶相同突變的患者可能表現不同的癥狀［14］。

對于確診的GS患者，需進行詳細的家系調查。患者母親、兒子、姐姐及外甥僅攜帶一個明確致病變異c.1456G＞A，其父親除攜帶另一個明確致病變異c.976delG外，尚攜帶4個意義不明確的罕見變異，分別為c.965-1G＞A、c.966G＞C、c.969C＞A、c.971T＞A，但此5個家系成員均無低鉀血癥及相關癥狀。由于GS為常染色體隱性遺傳，對于確診患者及攜帶一個明確致病變異者，如有生育需求時均應進行遺傳咨詢。

綜上所述，GS患者的臨床表現缺乏特異性，臨床診斷更多依賴于實驗室檢查，基因檢測是診斷該病的金標準，SLC12A3基因復合雜合突變最為常見，而多雜合突變較為少見，p. D486N是中國GS患者常見的突變位點。對于青年男性，以暈厥為主要表現同時伴有頑固性低鉀血癥的患者，需考慮GS可能。