食管鱗癌免疫治療序貫放療后放射性肺炎的危險(xiǎn)因素分析

楊靜 莊蕾 曾劍 張丹紅 陳影 孫晶晶 杜向慧 盛李明

同步放化療是局部晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，然而隨著以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫治療在晚期食管鱗癌上的廣泛應(yīng)用，免疫治療也逐漸應(yīng)用于局部晚期食管癌[1-2]。目前有兩種應(yīng)用方法，第一種是類似局部晚期不可切除非小細(xì)胞肺癌的同步放化療序貫免疫治療的PACIFIC研究模式，第二種是同步放化療前進(jìn)行免疫誘導(dǎo)治療。免疫治療聯(lián)合放療是否會(huì)增加放射性肺炎的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，以及如何在局部晚期食管癌患者免疫誘導(dǎo)治療后對(duì)正常肺放療照射劑量進(jìn)行限制，以降低放射性肺炎的發(fā)生率，成為當(dāng)前需要關(guān)注的問(wèn)題。筆者對(duì)接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療后進(jìn)行根治性放療的局部晚期食管鱗癌患者進(jìn)行回顧性分析，計(jì)算治療后放射性肺炎的發(fā)生率，以臨床病理因素以及劑量學(xué)參數(shù)角度探討放射性肺炎的危險(xiǎn)因素。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2020年1月至2021年8月浙江省腫瘤醫(yī)院收治局部晚期食管癌患者107例，其中男101例，女6例；年齡≤65歲62例，＞65歲45例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療前病理學(xué)檢查證實(shí)為局部晚期食管鱗癌；（2）放療前接受了2個(gè)周期以上免疫治療聯(lián)合化療的誘導(dǎo)治療；（3）誘導(dǎo)治療后仍無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療或拒絕手術(shù)治療；（4）已接受50 Gy以上的根治性放療；（5）免疫抑制劑誘導(dǎo)治療期間未出現(xiàn)免疫相關(guān)肺炎；（6）有詳細(xì)的放療后半年內(nèi)隨訪資料和胸部CT檢查結(jié)果。本研究經(jīng)浙江省腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 免疫聯(lián)合化療的誘導(dǎo)治療 采用紫杉醇+鉑類的雙藥聯(lián)合化療，紫杉醇主要選擇白蛋白紫杉醇（260 mg/m2，第1天）或者紫杉醇（175 mg/m2，第1天），鉑類主要選擇卡鉑（具體劑量根據(jù)性別、年齡、肌酐清除率及AUC=5計(jì)算得出）；免疫治療藥物主要有卡瑞利珠單抗（中國(guó)恒瑞有限公司，規(guī)格：200 mg/支，200 mg/周期）、帕博麗珠單抗（美國(guó)默沙東公司，規(guī)格：100 mg/支，200 mg/周期）、信迪利單抗（中國(guó)信達(dá)公司，規(guī)格：100 mg/支，200 mg/周期）以及替雷麗珠單抗（中國(guó)百濟(jì)神州公司，規(guī)格：100 mg/支，200 mg/周期）等，與化療藥物同1天靜脈滴注治療，先輸注免疫藥物，再輸注化療藥物；間隔3周進(jìn)行下一個(gè)治療周期，誘導(dǎo)治療結(jié)束后進(jìn)行食管增強(qiáng)CT和胃鏡檢查，然后進(jìn)行食管癌根治性放療。

1.3 放射治療 患者取仰臥位，雙上肢下垂置于體側(cè)，熱塑體膜固定，進(jìn)行增強(qiáng)CT定位掃描，掃描范圍頸部鎖骨上、胸部加上腹部，層厚5 mm；結(jié)合患者的食管造影、胃鏡、超聲胃鏡、胸部CT以及PET-CT等檢查結(jié)果進(jìn)行食管癌根治性放療靶區(qū)勾畫，GTVeso為食管原發(fā)病灶，GTVnd為腫大轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，臨床靶區(qū)（CTV）包含GTVeso、GTVnd和周圍淋巴引流區(qū)，并在GTVeso上下外放3～5 cm，水平外放0.5～1.0 cm；計(jì)劃靶體積（PTV）為CTV均勻外放0.5 cm，處方劑量為50.4～66.0 Gy、1.8～2.0 Gy/d、5次/周，主要危及器官勾畫雙肺、心臟和脊髓，危及器官限量如下：脊髓最高劑量≤45 Gy，雙肺V5Gy＜55%，V20Gy＜28%，V30Gy＜20%，平均肺劑量（mean lung dose，MLD）＜15 Gy，心臟V40Gy＜40%，應(yīng)用劑量體積直方圖（dose volume histogram,DVH）計(jì)算危及器官受累劑量。

1.4 放射性肺炎分級(jí) 放療開(kāi)始后觀察患者咳嗽、咳痰以及呼吸情況，必要時(shí)進(jìn)行胸部CT平掃檢查，使用美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見(jiàn)不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)5.0版（CTCAE 5.0）進(jìn)行放射性肺炎分級(jí)評(píng)價(jià)，1級(jí)：無(wú)癥狀，僅放射學(xué)表現(xiàn)；2級(jí)：有癥狀，但不影響日常生活能力；3級(jí)：有癥狀，影響日常生活能力，需要吸氧；4級(jí)：危及生命，需要機(jī)械通氣治療；5級(jí)：死亡。

1.5 治療療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors,RECIST 1.1）進(jìn)行誘導(dǎo)治療療效評(píng)價(jià)，完全緩解（complete response,CR）：所有病灶消失；部分緩解（partial response,PR）：病灶最長(zhǎng)徑與基線狀態(tài)相比，至少減少30%；病變進(jìn)展（progression disease,PD）：病灶最長(zhǎng)徑與基線狀態(tài)相比，增加了20%，或出現(xiàn)了新發(fā)病灶；疾病穩(wěn)定（stable disease,SD）：療效介于PR和PD之間。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)；繪制ROC曲線，通過(guò)AUC計(jì)算雙肺劑量學(xué)參數(shù)V5Gy、V20Gy、V30Gy和MLD的最佳截?cái)嘀担皇褂肒aplan-Meier法繪制生存曲線，logistic回歸模型計(jì)算2級(jí)以上放射性肺炎的危險(xiǎn)因素，將單因素分析中P＜0.05者納入多因素logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料 107例患者中有吸煙史82例（76.6%）；腫瘤位于頸段4例，胸上段13例，胸中段52例，胸下段38例；腫瘤最大徑2～14 cm；誘導(dǎo)化療時(shí)使用白蛋白紫杉醇91例，紫杉醇16例；接受免疫藥物卡瑞利珠單抗患者67例，帕博利珠單抗23例，信迪利單抗11例，替雷利珠單抗6例；免疫治療聯(lián)合化療后達(dá)到CR 3例，PR 35例，SD 63例，PD 6例，治療后拒絕手術(shù)治療35例，無(wú)法手術(shù)切除72例；免疫治療至開(kāi)始放療時(shí)間范圍1～98 d，中位時(shí)間36 d；根治性放療后接受免疫維持治療27例。

2.2 臨床特征與放射性肺炎的關(guān)系 放療后出現(xiàn)2級(jí)及以上放射性肺炎23例（21.5%），其中2級(jí)16例，3級(jí)6例，5級(jí)1例；誘導(dǎo)治療周期數(shù)≥3個(gè)周期和＜3個(gè)周期的患者分別有18例（31.6%）和5例（10.0%）出現(xiàn)了2級(jí)以上放射性肺炎，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；放射性肺炎＜2級(jí)患者的雙肺V5Gy、V20Gy、V30Gy和MLD劑量占比均高于≥2級(jí)患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），而性別、年齡、是否吸煙、誘導(dǎo)化療藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、免疫放療間隔時(shí)間、放療劑量、免疫維持等方面在放射性肺炎＜2級(jí)和≥2級(jí)患者間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 107例食管鱗癌患者臨床特征與放射性肺炎的關(guān)系[例（%）]

2.3 放射劑量學(xué)參數(shù)與放射性肺炎的關(guān)系 雙肺劑量學(xué)參數(shù)的最佳截?cái)嘀捣謩e為V5Gy=45%（AUC=0.756，P＜0.01）、V20Gy=17%（AUC=0.731，P＜0.01）、V30Gy=8%（AUC=0.728，P＜0.01）和 MLD=9.5 Gy（AUC=0.734，P＜0.01），見(jiàn)圖 1；單因素分析顯示 V5Gy≥45%、V20Gy≥17%、V30Gy≥8%和MLD≥9.5 Gy均為放射性肺炎的危險(xiǎn)因素（均P＜0.05），多因素logistic分析顯示誘導(dǎo)治療周期數(shù)和雙肺V5Gy是發(fā)生放射性肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，誘導(dǎo)治療周期數(shù)在3個(gè)周期以上患者的放射性肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是2個(gè)周期內(nèi)患者的3.93倍，雙肺V5Gy≥45%患者的放射性肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是V5Gy＜45%的3.87倍，見(jiàn)表2。

表2 107例食管鱗癌患者臨床病理資料與放射性肺炎的單、多因素logistic回歸分析

3 討論

以抗程序性死亡蛋白1/程序性死亡受體-配體1（programmed cell death 1/programmed cell death 1 ligand 1,PD-1/PD-L1）為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑成為當(dāng)前實(shí)體瘤治療主要進(jìn)展，在食管癌領(lǐng)域也取得了一定進(jìn)展。有研究顯示，可手術(shù)食管癌及食管胃結(jié)合部癌進(jìn)行術(shù)后輔助免疫治療能夠明顯延長(zhǎng)無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間[3]；晚期食管癌二線治療中應(yīng)用納武單抗[4]、帕博利珠單抗[5]或卡瑞利珠單抗[6]均能夠有效改善患者生存情況；一線治療中化療聯(lián)合免疫治療患者與單純化療患者相比，總生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)[7-8]；目前在局部晚期不可手術(shù)的食管癌中，免疫治療聯(lián)合同步放化療的隨機(jī)多中心臨床試驗(yàn)也正在開(kāi)展之中[9]。

圖1 雙肺劑量學(xué)參數(shù)V5 Gy、V20 Gy、V30 Gy和MLD預(yù)測(cè)放射性肺炎的ROC曲線

免疫治療和放療有著天然的協(xié)同作用[10-11]，然而兩者都對(duì)正常肺組織有著不可避免的毒性損傷，兩者聯(lián)合使用是否會(huì)增加放射性肺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)？這個(gè)問(wèn)題目前仍沒(méi)有答案，在既往的研究中，同步放化療前應(yīng)用肺毒性同樣明顯的吉西他濱會(huì)增加放射性肺炎的發(fā)生概率[12]。因此本研究對(duì)接受免疫聯(lián)合化療誘導(dǎo)治療后進(jìn)行根治性放療的局部晚期食管癌患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2級(jí)及以上放射性肺炎發(fā)生率為21.5%，這與食管癌根治性放化療的歷史數(shù)據(jù)類似[13]；免疫治療的誘導(dǎo)周期數(shù)與放射性肺炎的發(fā)生有著直接關(guān)系，而免疫治療與放療的間隔時(shí)間、不同的免疫藥物之間以及是否進(jìn)行免疫維持治療與放射性肺炎無(wú)關(guān)。

許多臨床研究結(jié)果表明非小細(xì)胞肺癌患者免疫治療聯(lián)合放療的治療模式下肺炎的發(fā)生率會(huì)有所上升。有研究顯示，既往接受放療的患者免疫治療后出現(xiàn)任意級(jí)別肺炎的發(fā)生率高達(dá)63%，而未接受過(guò)放療患者為40%[14]；帕博利珠單抗聯(lián)合立體定向放射治療（8 Gy×3 F）治療后出現(xiàn)放射性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)較單純免疫治療的患者高（26%比8%）[15]；PACIFIC模式的真實(shí)世界研究中同步放化療后德瓦魯單抗維持治療組有癥狀的肺炎發(fā)生率為18%[16]。然而關(guān)于食管鱗癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑誘導(dǎo)治療序貫根治性放療后放射性肺炎的情況仍罕見(jiàn)報(bào)道，Bi等[17]回顧性分析了40例免疫誘導(dǎo)治療后進(jìn)行胸部放療患者的放射性肺炎發(fā)生情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2級(jí)以上放射性肺炎發(fā)生率為17.5%，V20Gy和MLD與放射性肺炎的關(guān)系密切，但是這個(gè)研究的異質(zhì)性非常明顯，食管癌只占了20%，而且疾病分期跨度較大，根治性放療患者只有19例。而本研究均為局部晚期食管鱗癌患者，病例數(shù)也相對(duì)較大，因此更加具有臨床應(yīng)用價(jià)值。本研究團(tuán)隊(duì)正在啟動(dòng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑誘導(dǎo)治療后胸部根治性放療的劑量學(xué)的前瞻性研究，希望能為接受免疫治療聯(lián)合放射治療的食管癌、肺癌患者如何減少放射性肺炎提供新的依據(jù)。

綜上所述，局部晚期食管鱗癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑誘導(dǎo)治療序貫根治性放療后放射性肺炎的發(fā)生率與既往同步放化療的數(shù)據(jù)是類似的，誘導(dǎo)治療周期數(shù)和雙肺劑量學(xué)參數(shù)V5Gy是發(fā)生放射性肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。