非那雄胺對前列腺癌組織HIF-1α表達的影響分析

趙鵬 李凱 李國成

563000 貴州航天醫院1，貴州遵義

563000 遵義醫科大學附屬醫院2，貴州遵義

前列腺癌是臨床較常見的惡性腫瘤，中老年人是該病的高發群體，且死亡率較高，因中老年人群自身免疫和代謝功能較差，各項生理功能減退。非那雄胺可選擇性、競爭性抑制5a-還原酶，降低前列腺組織術中出血量，為術前常規用藥[1]。低氧誘導因子-1(HIF-1)是高度特異性的核轉錄因子，能維持氧平衡。HIF-1 有α、β 兩個亞基，HIF-1α轉錄激活功能易被氧依賴型羥化酶抑制；另外在脯氨酸羥化酶、腫瘤抑制因子等物質協同下經泛素-蛋白酶體途徑降解；HIF-1α 基因的轉錄水平及蛋白活性、穩定性涉及多種因素調控[2-4]。國內目前鮮見對前列腺癌患者HIF-1α表達的相關研究，本研究探討非那雄胺對HIF-1α在前列腺癌組織中表達情況的影響，以期為臨床使用非那雄胺治療前列腺鈥激光剜除術中出血提供一種新的思路。

資料與方法

選取2019年3月-2020年3月貴州航天醫院收治的60例前列腺癌患者作為研究對象，隨機分為兩組，各30 例。觀察組年齡46～75 歲，平均(53.1±2.3)歲；病程2～7年，平均(4.1±1.1)年；體重63～86 kg；平均(73.2±1.2)kg。對照組年齡46～75歲，平均(53.0±2.2)歲；病程2～7年，平均(4.0±1.0)年；體重63～86 kg；平均(73.1±1.1)kg。兩組患者臨床資料比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批。

納入標準：①患者經病理活檢確診為前列腺癌；②患者存在尿頻、尿急、排尿困難及會陰部觸痛等癥狀；③患者及家屬知曉本研究內容且簽署知情同意書。

排除標準：①合并心、肝及腎等器官病變者；②患有精神疾病者；③不配合研究者。

方法：觀察組應用非那雄胺(生產廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司；批準文號：國藥準字H20070112；規格：1 mg×10片)治療，2 mg/次，3次/d，共治療1周。對照組應用氟他胺(生產廠家：上海復旦復華藥業有限公司；批準文號：國藥準字H10950220)治療，0.25 g/次，3次/d，共治療1周。

觀察指標：分析兩組患者HIF-1α 的表達情況，比較兩組陽性率。收集患者術中部分腺體，行免疫組織化學染色，均經10%中性福爾馬林固定脫水處理，應用石蠟包埋腺體組織，每個蠟塊不間斷切厚度為4 μm，HIF-1α 備染，所有操作步驟嚴格按照說明書進行。免疫組化S-P 法檢測前列腺組織內HIF-1α 的表達。

統計學方法：數據均用SPSS 14.0 統計學軟件予以處理；計數資料以[n(%)]表示，比較采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

兩組患者HIF-1α 表達陽性率比較：觀察組HIF-1α表達陽性率低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患者HIF-1α表達陽性率比較[n(%)]

討 論

前列腺癌為男性泌尿系腫瘤中一類主要的惡性腫瘤，目前，我國前列腺癌病發率雖然較歐美國家低，但隨著老齡人口增多、生活環境及飲食結構等改變，前列腺癌發病率逐年升高。前列腺癌的治療方式包括手術、內分泌治療、放射性療法等，其中內分泌治療是前列腺癌的主要治療手段之一，但多數的前列腺癌患者經內分泌治療后會發展為雄激素非依賴性前列腺癌。

前列腺癌為普外科的常見疾病，隨著人們生活方式及物質條件的改變，前列腺癌發病率不斷上升。前列腺癌具有發病迅速及病情變化快等特點，影響患者的正常生活與工作，需及時采取有效措施進行診斷與治療。但前列腺癌初期癥狀較隱匿，不易引起患者重視，其臨床癥狀包括尿頻、尿急、排尿困難及會陰部觸痛等。病理組織學主要表現為間質及腺體細胞數目增加，尿動力學主要表現為膀胱出口梗阻、下尿路癥狀，并發血尿、尿潴留、泌尿系感染、腎積水及腎功不全等癥狀。因前列腺癌患者排尿時會增加腹壓，易合并腹股溝疝及痔瘡等疾病。部分前列腺癌患者經常規檢查無法確診，易耽誤治療時機，對患者身體健康造成極大威脅，給患者及家屬帶來心理負擔及經濟壓力。因此，臨床早發現、早診斷和早治療是改善患者預后的關鍵。手術是前列腺癌的主要治療方式，該方式操作較簡單且技術相對成熟，視野清晰，能確定疾病部位，將病灶徹底切除。

前列腺癌為進展性疾病，患病率隨年齡的增長而升高。前列腺癌的發病機制尚未明確，且不能確定阻斷前列腺癌發生的途徑[5-6]。隨著病情進展，前列腺腺體增生導致膀胱出口梗阻，會繼發膀胱輸尿管反流或輸尿管腎積水，最終導致腎功不全、尿毒癥等。因此，經手術治療前列腺癌及保護腎功能是治療的重點。術中出血是尿道前列腺鈥激光剜除術常見的一類并發癥，出血后影響手術視野，延長手術時間，增加手術難度，影響手術質量。因此，經術前用藥降低術中出血量為目前臨床研究的重點[7]。

研究發現，HIF-1α 在前列腺癌中具有重要調節機制，其能促進誘導細胞自噬及程序性細胞死亡，促進間充質干細胞更新及分化。HIF 是轉錄因子，能反映細胞環境中可用氧的變化，尤其是氧氣的減少。HIF-1α 調控著40 多種基因的轉錄，包括促紅細胞生成素、葡萄糖轉運蛋白、糖酵解酶、血管內皮生長因子和其它基因蛋白產物，能增加氧輸送或促進缺氧新陳代謝。 HIF-1α 對前列腺間質細胞存在刺激性。HIF-1α 生理作用有促進血管生成、調節內環境等，且在異常組織中表達水平升高。因HIF-1α 對前列腺間質細胞存在刺激性，前列腺局部微環境變化導致缺血缺氧，一定條件下可刺激增殖改變。HIF-1α轉錄激活功能易被氧依賴型羥化酶FIH-1 抑制；另外在脯氨酸羥化酶(PHDs)、腫瘤抑制因子(pVHL)等協同下經泛素-蛋白酶體途徑降解；但機體在低氧刺激下因FIH-1 及PHDs 等氧依賴型酶活性被抑制，易累積HIF-1α。HIF-1α 基因的轉錄水平、蛋白活性、穩定性涉及多種因素調控(反義轉錄因子aHIF-1α 對HIF-1α 基因的轉錄負調控，部分生長因子、炎癥因子或某些癌基因也參與調控HIF-1α 蛋白的穩定性)。國內目前鮮見對前列腺癌中HIF-1 α 的相關研究，故本文探討HIF-1 α 在前列腺癌組織中的表達情況，為前列腺癌早期診斷提供良好檢測標記物。

非那雄胺是一種合成的甾體類化合物，其是雄激素睪酮代謝成為雙氫睪酮過程中的細胞內酶的特異性抑制劑，能夠抑制睪酮代謝為雄激素雙氫睪酮。非那雄胺對雄激素受體無親和力，也無雄激素樣、抗雄激素樣、雌激素樣、抗雌激素樣或促孕作用。非那雄胺可與5α 還原酶競爭性結合，阻斷睪酮轉化為雙氫睪酮，降低雄激素水平，有效抑制前列腺增生，控制前列腺癌病情進展。因此，現階段以非那雄胺預防和治療前列腺癌的研究最具有代表性。非那雄胺對前列腺癌的預防、治療、診斷均存在積極作用，使用非那雄胺還能使患者的前列腺特異抗原水平降低，使雄激素對前列腺癌組織的刺激性減少，從而使臨床癥狀緩解。但是，非那雄胺具有一定的不良反應，在一定劑量下可使病人生殖功能下降。

非那雄胺可抑制前列腺組織大量增殖，縮小前列腺增生體積，出血量少，降低手術風險。此外，非那雄胺對于前列腺癌也具有一定的預防作用，其主要通過降低前列腺組織中的雙氫睪酮含量降低前列腺癌的發病率[8]。從診斷方面來講，使用非那雄胺的患者前列腺體積明顯縮小，在進行前列腺穿刺活檢時，更容易檢測到癌組織甚至是高級別的癌組織；從療效方面來講，使用非那雄胺后，患者的前列腺特異抗原下降，減少了雄激素對前列腺癌組織的刺激，臨床癥狀緩解。本研究結果顯示，服用非那雄胺后，患者前列腺癌組織HIF-1α 表達率明顯下降，提示非那雄胺可抑制HIF-1α 表達，使癌組織的血管形成受到抑制，延緩疾病進展。

綜上所述，非那雄胺可抑制前列腺癌患者體內HIF-1α 的表達，延緩疾病進展，促進患者康復，在臨床治療中具有重要參考價值及指導意義。