非酒精性脂肪肝并發(fā)肝纖維化患者應(yīng)用血滯通膠囊配合阿托伐他汀鈣片治療的臨床觀察*

徐玉珍 錢翔 軫微 陳麗娟

非酒精性脂肪肝（NAFLD）指在不存在過量飲酒史的前提下肝細(xì)胞出現(xiàn)彌漫性脂肪變，是一種與遺傳因素、胰島素抵抗具有密切聯(lián)系的代謝應(yīng)激性肝損傷[1]。主要包括非酒精性脂肪肝炎、肝硬化、肝癌等肝臟病變[2]。有研究表明，NAFLD 已成為全球最常見的慢性肝病，較無纖維化、輕度纖維化，中重度纖維化患者病死率風(fēng)險(xiǎn)是其1.60、3.04 倍，而輕度纖維化是可逆的[3]。因此早期治療纖維化對(duì)促進(jìn)患者疾病預(yù)后具有重要意義。他汀類藥物為臨床常用調(diào)脂藥物，但長期治療具有一定肝腎毒性[4-5]。血滯通膠囊為中藥制劑，可明顯改善血脂，預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化[6]?；诖?，本研究通過對(duì)NAFLD 合并肝纖維化患者予以血滯通膠囊聯(lián)合阿托伐他汀鈣片治療，分析其應(yīng)用價(jià)值，以期為臨床治療此類疾病提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年1 月-2021 年5 月于上饒市立醫(yī)院診治的66 例NAFLD 合并肝纖維化患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均滿足文獻(xiàn)[3]NAFLD 診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）均為首次接受治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)本研究所用藥物存在過敏反應(yīng)；（2）有其他調(diào)脂藥物服用史或治療期間服用其他調(diào)脂藥物；（3）伴家族遺傳性高脂血癥；（4）合并藥物性或其他活動(dòng)性肝炎；（5）合并惡性腫瘤。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（n=33）與對(duì)照組（n=33），本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?；颊呒凹覍倬炇鹬橥鈺?。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 給予阿托伐他汀鈣片（生產(chǎn)廠家：樂普制藥科技有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20131327，規(guī)格：10 mg）口服，10 mg/次，1 次/d。持續(xù)治療3 個(gè)月。

1.2.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用血滯通膠囊（生產(chǎn)廠家：吉林省東方制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字Z10970076，規(guī)格：0.45 g/ 粒）口服，2 粒/次，3 次/d。持續(xù)治療3 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（1）臨床療效。于治療3 個(gè)月后對(duì)兩組療效進(jìn)行評(píng)估。顯效：脂肪肝分級(jí)消失或轉(zhuǎn)為輕度，血脂水平恢復(fù)正?；蚪档头?50%；有效：脂肪肝分級(jí)下降1 級(jí)，30%<血脂水平降低幅度≤50% ；無效：脂肪肝分級(jí)與血脂水平未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)或者惡化[7]。總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）肝纖維化指標(biāo)。分別于治療前、治療3 個(gè)月后抽取兩組患者空腹靜脈血5.0 mL，使用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)層粘連蛋白（LN）、血清Ⅳ型膠原蛋白（Ⅳ-C）、血清Ⅲ型前膠原氨端肽（PcⅢ）、透明質(zhì)酸（HA）。（3）血脂指標(biāo)。于治療前、治療3 個(gè)月后使用全自動(dòng)生化分析儀（ARCHITECT i2000，美國雅培公司），運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。（4）肝功能指標(biāo)。于治療前、治療3 個(gè)月后采用速率法測(cè)定谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）。（5）不良反應(yīng)。記錄兩組治療期間便秘、惡心嘔吐、頭痛、皮疹發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 本文數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男19 例，女14 例；年齡34～68 歲，平均（41.66±5.14）歲；脂肪肝分級(jí)參照文獻(xiàn)[2]：輕度12 例，中度14 例，重度7 例；體重指數(shù)（BMI）23～30 kg/m2，平均（25.84±3.57）kg/m2。對(duì)照組男21 例，女12 例；年齡36～71 歲，平均（42.05±5.17）歲；脂肪肝分級(jí)：輕度10 例，中度15 例，重度8 例。BMI 24～31 kg/m2，平均（26.03±3.52）kg/m2。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 治療3 個(gè)月后，觀察組總有效率為96.97%，高于對(duì)照組的78.79%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.121，P=0.024），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組肝纖維化指標(biāo)比較 治療前，兩組LN、Ⅳ-C、PcⅢ、HA 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療3 個(gè)月后，兩組LN、Ⅳ-C、PcⅢ、HA 均降低，且觀察組LN、Ⅳ-C、PcⅢ、HA 均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組肝纖維化指標(biāo)比較[μg/L，（±s）]

表2 兩組肝纖維化指標(biāo)比較[μg/L，（±s）]

*與同組治療前比較，P<0.05。

2.4 兩組血脂指標(biāo)比較 治療前，LDL-C、TG、TC、HDL-C 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治 療3個(gè)月后，兩組LDL-C、TG、TC均降低，HDL-C 升高，且觀察組LDL-C、TG、TC 均低于對(duì)照組，HDL-C 高于對(duì)照組（P<0.05）。見表3。

表3 兩組血脂指標(biāo)比較[mmol/L，（±s）]

表3 兩組血脂指標(biāo)比較[mmol/L，（±s）]

*與同組治療前比較，P<0.05。

2.5 兩組肝功能指標(biāo)比較 治療前，兩組AST、GGT、ALT 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療3 個(gè)月后，兩組AST、GGT、ALT 均降低，且觀察組AST、GGT、ALT 均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組肝功能比較[U/L，（±s）]

表4 兩組肝功能比較[U/L，（±s）]

*與同組治療前比較，P<0.05。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療3 個(gè)月后，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為6.06%，低于對(duì)照組的18.18%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.276，P=0.131），見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

3 討論

目前對(duì)于NAFLD 的發(fā)病機(jī)制沒有準(zhǔn)確定論，多認(rèn)為與肥胖、藥物損害、糖尿病、高血脂等有關(guān)[8]。有研究顯示，NAFLD 患者中有5%～15%的患者并發(fā)肝纖維化，病程達(dá)10 年以上患者出現(xiàn)肝硬化概率高達(dá)30%，且隨著病情發(fā)展可轉(zhuǎn)變?yōu)楦渭?xì)胞癌。臨床針對(duì)此類疾病主要以改善患者肥胖、調(diào)節(jié)血脂、保肝為主，常用藥物包括他汀類藥物、貝特類藥物等[9]。但西藥治療藥物作用靶點(diǎn)單一，需長期服用，但會(huì)損傷肝腎功能，而中藥具有安全性高、靶點(diǎn)多等優(yōu)勢(shì)。

本研究顯示，治療3 個(gè)月后，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，LN、Ⅳ-C、PcⅢ、HA 均低于對(duì)照組（P<0.05），提示血滯通膠囊聯(lián)合阿托伐他汀鈣片治療可抵抗肝細(xì)胞纖維化，具有較好臨床療效。Chen 等[10]研究指出，NAFLD 患者并發(fā)肝纖維化主要原因在于胰島素抵抗打擊肝臟細(xì)胞引起脂肪沉積，氧化代謝產(chǎn)物再次打擊激活炎性細(xì)胞因子，加速病情進(jìn)展，引起肝纖維化。阿托伐他汀鈣片具有阻止肝星狀細(xì)胞繁殖，抗纖維化的作用，而血滯通膠囊具有抑制NAFLD 患者體內(nèi)脂質(zhì)過氧化作用，從而延緩纖維化進(jìn)程[11-12]。TG、TC 為機(jī)體血脂主要組成成分，LDL-C 為機(jī)體血漿中攜帶膽固醇的主要脂蛋白，HDL-C 作為抗動(dòng)脈粥樣硬化分子，可有效將游離的膽固醇轉(zhuǎn)移至肝代謝中，避免膽固醇在外周組織聚集，降低對(duì)其損害[13-14]。本研究還顯示，治療3 個(gè)月后，觀察組LDL-C、TG、TC、AST、GGT、ALT 均低于對(duì)照組，HDL-C 高于對(duì)照組（P<0.05），表明血滯通膠囊聯(lián)合阿托伐他汀鈣片治療可改善NAFLD 患者血脂水平，改善肝功能。高脂血癥與脂肪肝發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[15]。中醫(yī)認(rèn)為，高脂血癥屬“膏”“脂”類，《靈樞集注》中記載膏脂化生于水谷精微，隨津液至全身，濡養(yǎng)肌表，充骨益髓[16-17]。而當(dāng)機(jī)體處于病理狀態(tài)下，膏脂運(yùn)輸利用失衡，積聚于血，化為痰濕，阻瘀脈絡(luò)，引起臟腑功能失調(diào)[18]。血滯通膠囊由薤白提取制成，具有行氣導(dǎo)滯、散結(jié)通陽之功效，阿托伐他汀鈣片具有促進(jìn)過氧化物酶體增殖物激活受體表達(dá)的作用，可加強(qiáng)肝臟脂肪酸及線粒體的β-氧化，同時(shí)可減少脂蛋白攝取，抑制TG 等合成，改善脂肪肝，進(jìn)而改善肝功能[19-20]。本研究中觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均未影響治療進(jìn)程，提示聯(lián)合用藥具有較好的安全性。

綜上所述，血滯通膠囊配合阿托伐他汀鈣片對(duì)NAFLD 并發(fā)肝纖維化患者療效較好，可發(fā)揮抗肝纖維化，調(diào)節(jié)血脂水平，改善肝功能作用，富有較好安全性。