胃腸道惡性腫瘤的免疫治療現狀

袁杰 張麗達

胃癌、結腸癌、直腸癌等胃腸道惡性腫瘤預后不良，是人類最常見和最致命的腫瘤之一。傳統針對胃腸道惡性腫瘤的治療方案包括手術、放療、化療和靶向療法等，但在改善不良結局方面效果有限。

免疫治療是一種新的治療策略，正在成為一種針對多種癌癥有效且有前景的治療[1]。癌癥的免疫治療基于這樣一個事實，即腫瘤可以被識別為外來物并且可以被激活的免疫系統攻擊。在腫瘤最初發展階段，人體可以通過免疫系統監視機制消除腫瘤，但惡性腫瘤的遺傳不穩定性會導致腫瘤細胞受到免疫控制但并不會被完全消除進而形成免疫逃避[2]。此時免疫系統不再能夠抑制腫瘤生長。免疫治療就是維持免疫系統的活性使腫瘤細胞被徹底破壞。

免疫治療的應用已經有上百年的歷史，但直到最近20 余年才獲得了長足發展。Coley 于1891 年使用細菌免疫毒素對惡性腫瘤患者進行了第一次免疫治療[3]。Smith 于1909 年第一個提出了免疫在癌癥中的作用，推測免疫系統通過將腫瘤細胞識別為外來細胞，可以抑制癌癥的生長[4]。直至近年，免疫療法才在惡性黑色素瘤、肺癌、肝癌、腎透明細胞癌等惡性腫瘤的治療中確立了穩固的地位[5-6]。

免疫治療與傳統療法有著明顯的不同。癌癥免疫療法通過刺激宿主免疫反應以破壞局部和轉移性癌細胞。與化學療法相比，它對腫瘤特異性抗原具有高度的特異性[7]。癌癥免疫療法可以特異性靶向癌細胞并有效減少副作用。除了提供特異性和很少的副作用外，它還可以提供記憶功能，從而提供抑制癌癥轉移和復發的能力，比手術和放射治療更有優勢。盡管有這些優勢，但由于免疫原性差、免疫抑制水平高、器官毒性和組織異質性，免疫療法的效果往往受到限制[8]。

近些年，免疫治療越來越多地應用于晚期胃腸道癌癥的二、三線治療。對于胃腸道癌癥，免疫療法主要包括免疫檢查點抑制劑、過繼性細胞療法（ACT）和腫瘤疫苗。伴隨著對抗腫瘤免疫理解的擴展和免疫治療臨床經驗的增加，免疫治療方案日益發展和個性化。本文回顧了胃腸道癌癥的免疫治療研究進展和治療策略，現報道如下。

1 免疫檢查點抑制劑

許多癌癥患者受益于免疫治療，效果最顯著的是免疫檢查點抑制劑（ICIs）。ICIs 是針對相應免疫檢查點的單克隆抗體藥物，免疫檢查點分子是免疫系統中起抑制免疫激活作用的調節分子，ICIs 通過抑制腫瘤細胞免疫檢查點的活性，激活體內T 細胞對腫瘤細胞的免疫活性進而達到抗腫瘤的作用[9]。目前發現的兩個主要的免疫檢查點為細胞毒性T 淋巴細胞蛋白4（CTLA-4）和PD-1/PD-L1、PD-L2通路[10]。

CTLA-4 抑制劑無論是單藥還是聯合治療，在胃癌領域均未取得重要進展。PD-1 和PD-L1 抑制劑，已成為多種惡性腫瘤的一線治療藥物[11]。在胃癌輔助和新輔助治療中，PD-1/PD-L1 抑制劑的應用有眾多臨床研究正在進行中并取得了一定的成果。根據Keynote-059 試驗結果，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準帕博利珠單抗用于腫瘤組織表達PD-L1 的局部晚期或轉移性胃癌或胃食管交界部腺癌患者[12]。鑒于113 例晚期胃食管交界部腺癌患者從納武單抗治療中獲益，日本批準了納武單抗用于胃癌的治療[13]。

結直腸癌（CRC）根據DNA 復制時微衛星不穩定性（MSI）和錯配修復基因狀態（MMR）的不同分成了兩類差異明顯的群體。一類是免疫治療獲益人群，為微衛星不穩定性高/錯配修復基因突變（MSI-H/dMMR）型腸癌，另一類為免疫治療無效人群，為微衛星不穩定性低/錯配修復基因正常（MSI-L/pMMR）型腸癌[14-15]。ICIs 的主要受益者是高免疫原性的結直腸癌患者，其中最典型的是MSI-H/dMMR 型結直腸患者[16]。無論是單藥治療還是聯合治療、一線治療還是新輔助治療，甚至晚期治療、MSI-H/dMMR 型結直腸癌患者對ICIs 的反應良好。在一項納入307 例既往未接受過治療的轉移性MSI-H/dMMR 型結直腸癌患者中，與化療相比，PD-1 阻斷劑派姆單抗作為MSI-H/dMMR 晚期或轉移性結直腸癌的一線治療，可顯著延長無進展生存期，且治療相關的不良事件較少[17]。

這些臨床試驗的成功使高免疫原性患者的變得樂觀，但是ICIs 的臨床耐藥性及進一步挖掘受益人群仍是研究重點。雖然ICIS 在高免疫原性結直腸癌的治療中得到了肯定，但高免疫原性患者僅占結直腸癌患者的一小部分，ICIs 在治療低免疫原性結直腸癌方面的表現仍不確切。有研究認為，ICIs 與其他藥物結合的新免疫治療策略對于低免疫原性患者可能有益，聯合免疫治療應是未來的核心策略，但仍缺乏足夠證據[18-19]。

2 過繼性細胞療法（ACT）

腫瘤細胞對免疫系統發揮抑制作用，限制宿主自身免疫反應的誘導和激活，進而產生免疫逃逸，病情惡化。ACT 是被動免疫形式，即從癌癥患者身上采集T 細胞，通過多種方式進行改造，例如使T細胞表達特定的T 細胞受體或嵌合抗原受體（CAR），以直接對抗不同的靶抗原，隨后回饋給患者以發揮抗癌作用。ACT 主要目的是提高宿主腫瘤特異性免疫[20]。許多試驗表明，T 細胞的持續存在是導致腫瘤消退的原因。因此，這種療法的主要障礙在于如何增加體內T 細胞數量及其持久性。

CAR-T 細胞將抗體的特異性與T 細胞的細胞毒性和記憶功能相結合。近年來，CAR-T 細胞因其高特異性和強大的抗腫瘤免疫功能被廣泛應用于各種惡性腫瘤的實驗研究和臨床治療，特別是在血液系統惡性腫瘤領域，同時其潛在應用領域包括多種實體瘤，如胃癌[21]。盡管包括胃癌在內的大多數實體瘤的CAR-T 療法都處于早期階段，但基于Claudin18.2-CAR-T 療法在胃癌治療中取得一定的突破。Claudin18.2 是一種胃特異性膜蛋白，被認為是胃癌和其他癌癥類型的潛在治療靶點，在約60%的胃癌患者中具有極高的突變率。臨床前研究表明，靶向Claudin18.2 的CAR-T 細胞可以在小鼠模型中完全去除胃腫瘤，而不會產生脫靶毒性[22]。T 細胞受體嵌合型T 細胞免疫療法（TCR-T）是一種改良的基于T 細胞的癌癥過繼性免疫治療方法，其中特異性識別腫瘤抗原的TCR 基因被轉導到患者的外周血T 細胞中[23]。它在多種實體瘤中展現了良好的效果，包括黑色素瘤、滑膜肉瘤、多發性骨髓瘤和肺癌等[24]。

Kita-kyushu lung cancer antigen 1（KK-LC-1）是一種癌癥種系抗原，表達于多種上皮癌，包括睪丸癌、胃癌和子宮頸癌等[25]。最近引起了人們的興趣，因為Stevanovic 等[26]在2017 年的《科學》雜志上報道了KK-LC-1 是治療睪丸癌的主要抗原。而在胃癌中KK-LC-1 的表達與幽門螺旋桿菌感染和胃萎縮狀態有關，是診斷胃癌的潛在標志物。近期有研究發現通過基因工程改造表達KK-LC-1 嵌合受體的T 細胞在體外對CT83 表達陽性的腫瘤具有較高的識別度和殺傷性，而CT83 在胃癌中高度表達，因此這種基因工程T 細胞可能發揮抗胃癌作用[27]。這些發現表明KK-LC-1 在治療胃癌方面具有巨大潛力。

在結直腸癌中，過繼性細胞療法顯示出與胃癌相似的效果，特別是針對復發和難治性轉移患者，有一定的療效，是有效的終末期治療手段[28]。但過繼性細胞療法在結直腸癌的治療中仍缺乏確鑿的數據和令人信服的療效。

3 腫瘤疫苗

腫瘤疫苗屬于主動免疫療法，是由癌細胞、部分癌細胞或純腫瘤抗原（從腫瘤細胞中分離出來的物質）制成的疫苗。腫瘤疫苗可以刺激身體的免疫系統發現并殺死癌細胞，進而形成保護抗體[29]。腫瘤疫苗主要包括全細胞腫瘤疫苗、樹突狀細胞疫苗、肽疫苗和核酸疫苗[30]。

樹突狀細胞疫苗（DC）是專門用于誘導初級T 細胞反應的抗原呈遞細胞。提取骨髓內DC 前體細胞，使用粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子和白介素-4（IL-4）誘導生成成熟的DC，用腫瘤細胞裂解物或抗原衍生肽混合物對這些細胞進行脈沖處理，進而形成攜帶腫瘤抗原信息的DC。這種誘導DC 的方法已被用作世界范圍內的標準[31]。

2020 年ASCO 臨床免疫腫瘤學研討會公布了一款名為ilixadencel 的新型疫苗，是一種同種異體樹突狀細胞疫苗。通過腫瘤內注射可產生抗腫瘤免疫反應，提高患者的抗腫瘤潛能[32]。ilixadencel 的活性成分是來源于健康獻血者的樹突狀細胞，這些細胞在體外受到激活因子的組合激活，可產生大量強有力的免疫刺激因子。ilixadencel 的作用機制是通過分泌免疫刺激因子將宿主免疫細胞募集到腫瘤中，進而發揮抗腫瘤作用[33]。胃癌相關DC 疫苗作用機制與此相似，但不同的腫瘤抗原暴露方法可能使DC 疫苗的作用強度不同。Mao 等[34]應用納米結構脂質載體負載二氫卟吩觸發腫瘤細胞釋放抗原與DC 共培養獲得的疫苗，可有效抑制原位和遠處轉移胃癌病灶的生長。

腫瘤肽疫苗是以腫瘤抗原衍生肽為基礎，通過化學合成制備的，由于其特異性高、結構簡單、化學性質穩定、易于制備、安全、無致癌性等優點，越來越受到人們的關注。腫瘤肽疫苗具有抗腫瘤作用的關鍵在其能誘導宿主產生腫瘤特異性T 細胞[35]。機制如下：腫瘤抗原在抗原呈遞細胞（APC）中降解為短肽，肽加載在主要組織相容性復合物（MHC）上并呈遞給T 細胞，T 細胞識別并殺死癌細胞。PolyPEPI1018 是一種多肽疫苗，包含12 種獨特的表位，這些表位衍生自轉移性結直腸癌（mCRC）中經常表達的7 個保守的睪丸癌抗原（CTA）[36]。這些片段可誘導針對大腸癌細胞中特異性T 細胞反應，從而產生針對大腸腫瘤的持久應答。

常規腫瘤抗原可以在動物模型中誘導強烈的細胞免疫反應，但在臨床試驗中產生的臨床療效非常有限。迄今為止，在大多數臨床試驗中，腫瘤疫苗報告的毒性很小，但仍需要更多的基于人群的大型臨床試驗來確定相關的并發癥和不良反應。

4 結語

在全球范圍內，胃腸道癌癥的患病率正在上升，傳統治療方法患者群體受益有限，免疫治療是打破瓶頸，使治療邁向更有效、更合理的開創性應用，已被納入到了胃癌、結直腸癌的治療方案中。值得注意的是惡性腫瘤細胞的不穩定性使得單一途徑的免疫治療可能效果有限，開發針對多種腫瘤介導的免疫調節機制的聯合療法，可能會獲得更好的總體生存結果，但需要更多的研究來論證。