中西醫結合治療對妊娠期肝內膽汁淤積癥患者血清sICAM-1、SULT2A1水平及肝功能的影響

陳華艷

妊娠期肝內膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是中晚期孕婦常見的并發癥，屬特發性疾病，常引起皮膚瘙癢等癥狀，若不及時干預，將對胎兒及孕婦自身健康造成嚴重影響，甚至增加圍生兒病死率[1-2]。目前對于ICP 發病機制暫無明確定義，可能與環境、遺傳、母體激素水平等因素密切相關。西醫在ICP 治療中以降低孕婦體內膽酸表達水平為主，能夠有效控制病情，但需長時間用藥，易產生較多副作用，且停藥后癥狀反復，遠期效果不佳[3-4]。中醫學無ICP 病名，依據其癥狀表現將其歸結為“妊娠黃疸”“妊娠瘙癢”等范疇，認為該病的發生與濕熱瘀、肝膽濕熱內蘊相關，發病時以黃疸、皮膚瘙癢為主要癥狀表現，在中醫治療中應以疏肝解郁、清熱燥濕、利膽化瘀為原則[5]。鑒于此，本研究納入60 例2020 年1 月-2021 年1 月于江西省婦幼保健院接受治療的ICP 患者，采用中西醫結合治療ICP，旨在探究其對血清可溶性細胞間黏附分子-1（soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）、硫酸基轉移酶2A1（sulfotransferases 2A1，SULT2A1）及肝功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年1 月-2021 年1 月于本院接受治療的60 例ICP 患者。診斷標準：西醫符合文獻[6]《婦產科學》中肝內膽汁淤積癥診斷標準，患者于妊娠中晚期出現黃疸、瘙癢等癥狀，血液檢查可見空腹血清總膽汁酸水平明顯升高（≥10 μmol/L），肝功能檢查提示谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）及谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）水平正常或出現升高，妊娠終止后癥狀消失，肝功能恢復正常。中醫符合文獻[7]《中醫病證診斷療效標準》中肝膽濕熱型診斷標準，身目黃染，皮膚瘙癢，小便黃染，嘔惡納呆，大便秘結，舌苔黃膩，脈弦數。納入標準：（1）符合中西醫診斷標準；（2）孕前無肝膽疾病；（3）均處于孕中晚期；（4）均為單胎妊娠。排除標準：（1）肝腎綜合征；（2）免疫性肝炎；（3）肝臟惡性腫瘤、酒精性或藥物性肝病；（4）對本研究藥物過敏；（5）病歷資料缺乏；（6）精神疾病，無法配合完成本研究。采用隨機數字表法將患者分為研究組（n=30）及對照組（n=30）。本研究獲本院倫理委員會批準，患者及家屬均對本研究知情同意。

1.2 方法 對照組行西藥治療，熊去氧膽酸片（生產廠家：武漢普元藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H20123209，規格：0.25 g/片），8～10 mg/（kg·d），于早、晚進餐時分次服用，2 次/d。研究組在對照組的基礎上加用自擬利膽湯治療，組方如下：梔子、黃芩、地膚子各10 g，茯苓12 g，丹參、茵陳蒿各20 g。若黃疸嚴重，加柴胡、牡丹皮各10 g；若瘙癢嚴重，加澤瀉、荊芥、白鮮皮各10 g。用水煎煮取汁200 mL 服用，2 次/d。兩組均連續治療15 d。

1.3 觀察指標及判定標準（1）比較兩組臨床療效。依據文獻[8]《中華婦產科學》中療效判斷標準：皮膚瘙癢、黃疸等癥狀全部消失，肝功能明顯改善為顯效；皮膚瘙癢、黃疸等癥狀較治療前好轉，肝功能好轉為有效；上述癥狀均無明顯好轉為無效。總有效=顯效+有效。（2）比較兩組治療前后中醫癥候積分。評估患者身目黃染、皮膚瘙癢、小便黃染、嘔惡納呆、大便秘結各癥狀改善情況，采用0、2、4、6 分評分法，分別表示癥狀無、輕度、中度、重度，癥狀越嚴重，評分越高。（3）比較兩組治療前后肝功能及血清sICAM-1、SULT2A1 水平。采集患者清晨空腹肘靜脈血3 mL，應用日立7600 型全自動分析儀，應用速酶法測定血液標本中AST、ALT及總膽紅素（total bilirubin，TB）水平。于治療前后采集空腹肘靜脈血3 mL，將血液標本放置于離心機內以3 500 r/min 速度，離心10 min 獲得上層血清，采用ELISA 法測定血清sICAM-1、SULT2A1 水平。（4）比較兩組妊娠結局，包括胎兒窘迫、新生兒窒息、羊水污染。（5）比較兩組不良反應發生情況，包括皮疹、頭暈、便秘、腹瀉。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0 軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 研究組年齡21～36 歲，平均（28.56±3.61）歲；體重指數24.3～29.8 kg/m2，平均（27.16±0.72）kg/m2；孕周32～40 周，平均（36.85±1.29）周；孕次1～3 次，平均（1.52±0.43）次；產次1～3 次，平均（1.05±0.40）次；經產婦9 例，初產婦21 例。對照組年齡22～36 歲，平均（28.67±0.59）歲；體重指數24.4～29.7 kg/m2，平均（27.20±0.70）kg/m2；孕周32～39 周，平均（36.69±1.30）周；孕次1～4 次，平均（1.60±0.47）次；產次1～3 次，平均（1.10±0.42）次；經產婦10 例，初產婦20 例。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 研究組治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（χ2=4.320，P<0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組治療前后中醫癥候積分比較 治療前，兩組中醫癥候積分比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組中醫癥候積分均低于治療前，且研究組低于對照組（P<0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后中醫癥候積分比較[分，（±s）]

表2 兩組治療前后中醫癥候積分比較[分，（±s）]

2.4 兩組肝功能及血清sICAM-1、SULT2A1 水平比較 治療前，兩組AST、ALT、TB、sICAM-1、SULT2A1 水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，研究組AST、ALT、TB、sICAM-1 水平均低于對照組，SULT2A1 水平高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組肝功能及血清sICAM-1、SULT2A1水平比較（±s）

表3 兩組肝功能及血清sICAM-1、SULT2A1水平比較（±s）

表3 （續）

2.5 兩組妊娠結局比較 研究組胎兒窘迫、新生兒窒息、羊水污染發生率均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表4。

表4 兩組妊娠結局比較[例（%）]

2.6 兩組不良反應發生情況比較 研究組出現頭暈1 例，皮疹及便秘各2 例，發生率為16.67%（5/30）；對照組出現頭暈及皮疹各1 例，便秘3 例，腹瀉2 例，發生率為23.33%（7/30）。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.417，P=0.519）。

3 討論

中醫學認為ICP 的病機在于濕熱薰蒸，蘊結肝膽，肝氣郁滯，瘀阻脈絡而致脈道不通、營衛不和，從而引發膽汁外溢，或因熱毒入侵，熏灼肝膽，膽液外溢于皮膚。《黃帝內經》中記載：“邪在肝，兩脅中痛”，說明血瘀可引發肝病；《靈樞經》中記載：“肝熱病者，小便先黃……脅滿痛”，提示雖熱從肝生，但下焦也會出現相對應的熱象表現[9]。由此可見，在濕、熱、瘀三者共同作用下，相互搏結而引發ICP，且上述病理產物長時間會對肝、膽造成損傷，當肝失疏泄時，則諸竅不利，膽汁外溢而發黃[10]。因此，中醫治療ICP 應以清熱利濕、理氣寬中為原則。

因妊娠期孕激素分泌量多，孕激素水平急劇上升，致使毛細膽管膜上的酶系統受到明顯抑制，導致膽汁排泄受到障礙，從而引發黃疸[11]。另受到雌激素大量分泌的影響，患者毛細膽管膜的通透性明顯升高，造成膽汁中的水分流入血液中，使得膽酸排泄受阻，嚴重者形成膽栓，危及產婦及胎兒生命安全[12]。故對于ICP 患者給予積極治療尤為重要。現階段，熊去氧膽酸片是治療ICP 的首選西藥，該藥物能夠降低細胞毒性內源性膽汁酸濃度，減輕膽汁酸對肝細胞的損傷及對線粒體功能的干擾，還可減緩肝細胞凋亡過程，穩定肝細胞膜，有助于降低炎癥因子活性[13]。但單純使用熊去氧膽酸片治療ICP 無法有效及時緩解病情，遠期效果不佳[14]。正常人血液中含有一定的SICAM-1，但當發生炎癥、癌癥、移植物排斥時，血液中含量升高，在妊娠晚期時，SICAM-1 表達紊亂，可導致胚胎發生死亡。血清SULT2A1 為膽汁酸硫酸化的關鍵酶，參與機體內類固醇激素的硫酸化過程，當機體疏水性膽汁酸濃度過高時，可增強其水溶性，并可降低其對肝細胞的毒性。妊娠晚期孕婦SULT2A1 水平下降可導致疏水性膽汁酸排出受阻，從而于孕婦體內大量積聚，導致患者肝功能異常，肝細胞受損，形成惡性循環。本研究結果顯示，研究組治療總有效率為93.33%，高于對照組的73.33%，治療后中醫證候積分、AST、ALT、TB、sICAM-1 水平均低于對照組，SULT2A1 水平高于對照組，胎兒窘迫、新生兒窒息、羊水污染發生率分別為10.00%、3.33%、13.33%，均低于對照組的33.33%、26.67%、43.33%（P<0.05），兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），表明中西醫結合治療能夠有效緩解ICP患者臨床癥狀，改善肝功能各指標水平及妊娠結局，具有較高的安全性。究其原因可知自擬利膽湯具有清熱利濕、祛風止癢之效，組方中梔子清熱利濕、瀉火除煩；黃芩瀉火解毒、清熱燥濕、止血安胎；地膚子祛風止癢；茯苓滲水利濕、益脾和胃；丹參養血安神；茵陳蒿清熱利濕退黃[15-17]。現代藥理學研究表明，黃芩可產生較強的抑制抗體及中和抗體作用，并能夠促進膽紅素排出，起到保肝利膽效果；茵陳蒿提取物有助于肝細胞再生，可加快膽酸及膽固醇的排泄速度，延緩肝細胞壞死，甚至逆轉肝細胞壞死進程；黃芩提取物退黃、降膽酸功效明顯；茯苓可抑制白細胞黏附，利于加快膽汁的排泄速度[18-19]。中西醫聯合治療，可標本兼顧、協同增效，進一步改善肝功能及妊娠結局。

綜上所述，中西醫結合在ICP 治療中療效確切，能夠有效緩解各臨床癥狀，保護肝功能，調節sICAM-1、SULT2A1 水平，有助于妊娠結局的改善，安全性高，值得推廣。