特利加壓素聯(lián)合去甲腎上腺素治療膿毒癥患者的效果及對(duì)免疫功能的影響

袁周 陳齊紅

膿毒癥是機(jī)體炎癥反應(yīng)引發(fā)器官功能障礙的病理狀態(tài)，其發(fā)生與創(chuàng)傷、侵入性治療、感染、長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素有關(guān)，主要癥狀表現(xiàn)為白細(xì)胞計(jì)數(shù)的增多或減少、發(fā)熱及血管阻力降低，導(dǎo)致器官衰竭、低血壓甚至死亡[1]。膿毒癥具有病死率極高、治療難度大的特點(diǎn)，其炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致凝血功能下降，及時(shí)診斷、治療對(duì)降低死亡率具有重要意義[2]。去甲腎上腺素是對(duì)危重病患者具有保護(hù)、修復(fù)作用的血管活性藥物，在臨床應(yīng)用較為廣泛[3]。特利加壓素是在門靜脈高壓、肝腎綜合征等疾病治療中廣泛應(yīng)用的人工合成的長(zhǎng)效血管升壓素[4]。本文將研究采用特利加壓素、去甲腎上腺素聯(lián)合對(duì)膿毒癥患者進(jìn)行治療，分析其對(duì)免疫功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年2 月-2020 年4 月在揚(yáng)州市江都人民醫(yī)院進(jìn)行診治的110 例膿毒癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[5]《中國(guó)膿毒癥早期預(yù)防與阻斷急診專家共識(shí)》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）患者出現(xiàn)發(fā)熱、氣促及凝血異常等臨床癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重心腦血管疾病；（2）對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏；（3）合并血液系統(tǒng)疾病；（4）心、肝、腎功能障礙；（5）合并精神疾病。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和聯(lián)合組，各55 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知情并簽署同意書。

1.2 方法 兩組患者入院時(shí)均給予抗感染、呼吸機(jī)輔助、升壓藥物、降血糖及營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上給予去甲腎上腺素（生產(chǎn)廠家：武漢遠(yuǎn)大制藥集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H42021301，規(guī)格：1 mL∶2 mg），使用微泵通過(guò)中心靜脈泵入，劑量為0.05～0.5 μg/（kg·min），連續(xù)治療7 d。聯(lián)合組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予特利加壓素（生產(chǎn)廠家：深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20093804，規(guī)格：1 mg），2 mg+0.9%氯化鈉溶液50 mL，靜脈泵注，泵注速度4 mL/h，連續(xù)治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)（1）比較兩組序貫器官衰竭估計(jì)評(píng)分（SOFA）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）及急性生理與慢性健康評(píng)分（APACHE Ⅱ）評(píng)分。兩組患者治療前后抽取靜脈血6 mL，以離心半徑3 cm、轉(zhuǎn)速3 000 r/min 離心處理15 min，分離上層血清，-70 ℃保存待檢。采用日本希森美康公司血細(xì)胞分析儀檢測(cè)WBC 水平。序貫器官衰竭估計(jì)評(píng)分（SOFA）采用了6 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)反映器官系統(tǒng)的功能（呼吸系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)、肝臟系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、和腎臟系統(tǒng)），并將每項(xiàng)設(shè)定為0～4 分，其分?jǐn)?shù)越高，預(yù)后越差。采用急性生理與慢性健康檢測(cè)APACHE Ⅱ評(píng)分，主要包括：年齡評(píng)分、急性生理評(píng)分（APS）、慢性健康狀態(tài)評(píng)分，總分值為71 分，得分與病情嚴(yán)重程度呈正比。（2）比較兩組治療前后免疫功能。采用Coulter Epics XL 流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD3+、CD8+及CD4+/CD8+水平。（3）比較兩組治療前后血清降鈣素原（PCT）、肝素結(jié)合蛋白（HBP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）及C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)。（4）比較兩組療效。參照文獻(xiàn)[6]《降鈣素原指導(dǎo)抗菌藥物臨床合理應(yīng)用專家共識(shí)》中相關(guān)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，顯效：細(xì)菌學(xué)指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室檢查、臨床癥狀、體征恢復(fù)正常；有效：臨床癥狀、體征，細(xì)菌學(xué)指標(biāo)及實(shí)驗(yàn)室檢查改善；無(wú)效：未達(dá)到上述療效。總有效=顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0 軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組男35 例，女20 例；年齡45～76 歲，平均（60.5±3.5）歲。聯(lián)合組男32 例，女23 例；年齡44～76 歲，平均（60.2±3.6）歲。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后SOFA 評(píng)分、WBC 及APACHE Ⅱ評(píng)分比較治療前，兩組SOFA 評(píng)分、WBC及APACHE Ⅱ評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩 組SOFA 評(píng)分、WBC 及APACHE Ⅱ評(píng)分均低于治療前，且聯(lián)合組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后SOFA評(píng)分、WBC水平及APACHE Ⅱ評(píng)分比較（±s）

表1 兩組治療前后SOFA評(píng)分、WBC水平及APACHE Ⅱ評(píng)分比較（±s）

*與治療前比較，P<0.05。

2.3 兩組治療前后CD3+、CD8+及CD4+/CD8+水平比較 治療前，兩組CD3+、CD8+及CD4+/CD8+水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組CD3+、CD8+及CD4+/CD8+水平均高于治療前，聯(lián)合組均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后CD3+、CD8+及CD4+/CD8+水平比較（±s）

表2 兩組治療前后CD3+、CD8+及CD4+/CD8+水平比較（±s）

*與治療前比較，P<0.05。

2.4 兩組治療前后PCT、HBP、IL-6 及CRP 水平比較 治療前，兩組PCT、HBP、IL-6 及CRP 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組PCT、HBP、IL-6 及CRP 水平均低于治療前，且聯(lián)合組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后PCT、HBP、IL-6及CRP水平比較（±s）

表3 兩組治療前后PCT、HBP、IL-6及CRP水平比較（±s）

*與治療前比較，P<0.05。

2.5 兩組療效比較 聯(lián)合組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.153，P<0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組療效比較[例（%）]

3 討論

膿毒癥是主要臨床癥狀表現(xiàn)為精神狀態(tài)改變、寒戰(zhàn)、水腫等的一種嚴(yán)重的全身炎癥綜合反應(yīng)，也是創(chuàng)傷、手術(shù)及重度胰腺炎的常見(jiàn)并發(fā)癥[7]。膿毒癥隨病情發(fā)展可造成急性器官功能障礙，進(jìn)而引發(fā)了嚴(yán)重膿毒癥、膿毒癥休克，影響了患者預(yù)后，病情越重，死亡率越高，患者的生命安全受到嚴(yán)重威脅[8-9]。膿毒癥患者體內(nèi)的炎癥介質(zhì)大量釋放可引發(fā)過(guò)度的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而對(duì)器官功能造成影響，可使膿毒癥患者的病情發(fā)展，甚至惡化，組織受損，有效控制炎癥反應(yīng)是治療膿毒癥的重要手段[10-11]。目前主要的治療方法是抗感染和免疫調(diào)節(jié)等綜合治療。去甲腎上腺素是由腎上腺髓質(zhì)、腎上腺素提取獲得的激素，可正肌力、收縮血管，可根據(jù)患者的血管壓力大小對(duì)其心排血量、血管壓力進(jìn)行調(diào)整[12]。特利加壓素是具有藥效長(zhǎng)、安全性高的血管升壓素，可與V1受體結(jié)合使細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度得到增加，最終激活血管收縮反應(yīng)[13]。

HBP 可作為判斷感染性疾病進(jìn)展的指標(biāo)，可將重度感染、細(xì)菌、非細(xì)菌性感染患者進(jìn)行區(qū)分[14]。本研究顯示，聯(lián)合組治療后WBC、HBP 水平低于對(duì)照組。說(shuō)明特利加壓素聯(lián)合去甲腎上腺素顯著降低患者WBC、HBP 水平。SOFA 評(píng)分可反映膿毒癥病情的嚴(yán)重程度，其是一個(gè)描述膿毒癥嚴(yán)重程度較好的評(píng)分指標(biāo)[15]。APACHE Ⅱ評(píng)分在重癥患者中普遍應(yīng)用，可作為專用的預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)。本研究指出，聯(lián)合組治療后SOFA 評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分低于對(duì)照組。說(shuō)明特利加壓素聯(lián)合去甲腎上腺素可顯著改善SOFA 評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分。膿毒癥的發(fā)病能改變CD3+、CD8+及CD4+/CD8+等T 細(xì)胞亞群，并刺激產(chǎn)生炎癥因子，破壞機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，引發(fā)免疫失調(diào)[16-17]。本研究結(jié)果指出，聯(lián)合組治療后CD3+、CD8+及CD4+/CD8+水平高于對(duì)照組。說(shuō)明特利加壓素聯(lián)合去甲腎上腺素明顯提高患者機(jī)體免疫功能。當(dāng)患者全身細(xì)菌感染時(shí)，會(huì)抑制PCT 分解，進(jìn)而導(dǎo)致降鈣素，內(nèi)毒素、細(xì)胞因子含量增加[18]。IL-6 在感染早期表達(dá)增加，內(nèi)毒素與干擾素可促進(jìn)其表達(dá)，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞死亡[19]。CRP 作為急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，主要由肝臟合成，在正常情況下血漿中的含量較低，在膿毒癥患者中水平明顯增高[20]。本研究中，聯(lián)合組治療后PCT、IL-6 及CRP 低于對(duì)照組。說(shuō)明特利加壓素聯(lián)合去甲腎上腺素降低患者炎癥反應(yīng)效果顯著。

去甲腎上腺素對(duì)膿毒癥患者腸道的保護(hù)、平均動(dòng)脈壓的維持、心臟負(fù)荷的改善等均有作用，是引起外周血管收縮的一種α 受體激動(dòng)劑[21]。特利加壓素具有較長(zhǎng)的半衰期，可使升壓作用維持時(shí)間更久，更加有效，與V1受體結(jié)合后，激活血管的收縮反應(yīng)[22]。V1受體的激動(dòng)可使腸系膜血管、骨骼肌收縮，促使血流重新分布。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組總有效率高于對(duì)照組。說(shuō)明特利加壓素、去甲腎上腺素聯(lián)合治療效果顯著。去甲腎上腺素有輕微β1受體激動(dòng)作用于增強(qiáng)心肌收縮力，增加心肌氧耗；使外周血管收縮，血壓、外周血管阻力升高[23]。

綜上所述，膿毒癥患者采用特利加壓素聯(lián)合去甲腎上腺素治療效果顯著，可增強(qiáng)患者機(jī)體免疫功能，降低患者SOFA 評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分及血液中的炎癥因子，值得臨床推廣。