健脾祛濕法聯合環磷酰胺治療特發性膜性腎病（氣虛血瘀夾濕證）的效果及對Cys C、抗PLA2R水平的調節效應

郭建軍 李靖 王新麗 付娜娜 韓新

特發性膜性腎病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）是一種常見的腎小球疾病，主要表現為低蛋白血癥、蛋白尿增加[1]。近年來，IMN 發病率呈升高趨勢，若得不到及時治療，可發展為終末期腎病，引發不良預后[2]。對于IMN，目前有關指南推薦以激素+免疫抑制劑治療，但經規范治療后仍有1/3 左右的患者由于對這兩類藥物不敏感、不耐受難以取得理想療效[3]。近年來，中醫在IMN 治療中逐漸得到應用，并取得優良成效。臨床發現，IMN 患者多見氣虛血瘀夾濕證，治療應注重補中益氣、祛濕利水、活血祛瘀[4]。故筆者擬用健脾祛濕法，臨床觀察可見健脾祛濕法應用于IMN（氣虛血瘀夾濕證）治療中獲得良好收益，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年6 月-2021 年6 月壽光市中醫醫院接收的IMN（氣虛血瘀夾濕證）患者92 例。納入標準：西醫符合文獻[5]《臨床腎臟病學》中IMN 診斷標準，經腎活檢證實；中醫符合文獻[6]《原發性腎病綜合征的診斷、辨證分型及療效評定（試行方案）》中氣虛血瘀夾濕證辨證標準；近期未接受過有關治療；可嚴格遵照醫囑服藥；年齡18～75 歲。排除標準：伴有嚴重感染、嚴重肝病、心臟病、胃腸道疾病、傳染性疾病、心腦血管疾病、造血系統疾病、內分泌系統疾病、惡性腫瘤、精神類疾病、語言功能障礙、合并其他腎臟疾病、過敏體質、處于妊娠期或哺乳期、病情資料不全、治療期間更換治療方案。依據隨機數字表法分為兩組，各46 例。入選者均簽署知情同意書；本研究由本院醫學倫理委員會審核通過。

1.2 方法 兩組均予以飲食指導，宜進食低脂、低鹽、優質蛋白食物，避免食用肥甘厚膩、辛辣、刺激性、生冷食物，囑咐適量運動、注意休息、預防感冒，給予降壓、降脂、抗凝等對癥治療，并給予規范激素治療。對照組予以環磷酰胺（生產廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H32020857，規格：0.2 g）治療，0.8～1.0 g/次，靜脈滴注，1 次/月，治療3 個月。研究組予以健脾祛濕法聯合環磷酰胺治療，環磷酰胺用法同對照組，健脾祛濕法組方如下：金櫻子10 g，肉桂3 g，益母草10 g，太子參20 g，白術10 g，車前草10 g，地龍10 g，黃芪20 g，豬苓10 g，赤小豆10 g，澤瀉10 g，芡實10 g，茵陳10 g。以水煎服，1 劑/d，早晚各溫服1 次。治療3 個月。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 療效 以中醫癥候積分減分率評估兩組治療3 個月后療效，減分率=（治療前積分-治療3 個月后積分）/治療前積分×100%。臨床癥狀和體征基本消失，減分率≥91%為治愈；臨床癥狀和體征顯著減輕，減分率71%～90%為顯效；臨床癥狀和體征有所減輕，減分率31%～70%為有效；臨床癥狀和體征未減輕或加重，減分率≤30%為無效[7]。其中有效、顯效和治愈之和即為總有效。

1.3.2 中醫癥候積分 比較兩組治療前和治療3 個月后中醫癥候積分，包括全身浮腫、食少納呆、疲倦乏力、腹脹、氣短懶言、口中黏膩，0、2、4、6分分別代表癥狀無、輕、中、重，得分與病情嚴重程度成正比[8]。

1.3.3 尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）、24 h 尿蛋白定量（24 h UTP）、白蛋白（ALB）、胱抑素C（Cys C）、抗M 型磷脂酶A2 受體（PLA2R）水平 于治療前和治療3 個月后各采集1 次患者空腹靜脈血（5 mL），離心（3 500 r/min，15 min）取血清，以速率法、終點法、溴甲酚綠法、免疫比濁法、間接免疫熒光法分別測定BUN、Scr、ALB、Cys C、抗PLA2R 水平，并采集患者24 h 尿液，以鄰苯三酚紅鉬比色法測定24 h UTP。

1.3.4 不良反應 包括肝功能異常、消化道反應、肺部感染、泌尿道感染。

1.4 統計學處理 數據采用SPSS 22.0 處理，計量資料以（±s）表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料用率（%）表示，采用χ2檢驗。P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組女16 例，男30 例；年齡18～74 歲，平均（45.67±13.45）歲；病程2～33個月，平均（17.16±7.48）個月；Ehrenreich-Churg分期：20 例Ⅰ期，17 例Ⅱ期，9 例Ⅲ期。研究組女20 例，男26 例；年齡20～75 歲，平均（49.79±12.50）歲；病程4～34 個月，平均（19.53±7.03）個月；Ehrenreich-Churg 分 期：22 例Ⅰ期，18 例Ⅱ期，6 例Ⅲ期。兩組年齡、Ehrenreich-Churg 分期、性別、病程等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組療效比較 研究組總有效率（91.30%）明顯較對照組（63.04%）高（χ2=10.428，P=0.001），見表1。

表1 兩組療效比較[例（%）]

2.3 兩組中醫癥候積分比較 兩組治療前全身浮腫、食少納呆、疲倦乏力、腹脹、氣短懶言、口中黏膩等中醫癥候積分對比，差異均無統計學意義（P>0.05）；兩組治療3 個月后全身浮腫、食少納呆、疲倦乏力、腹脹、氣短懶言、口中黏膩等中醫癥候積分均較治療前降低，且研究組均較對照組低（P<0.05）。見表2。

表2 兩組中醫癥候積分比較[分，（±s）]

表2 兩組中醫癥候積分比較[分，（±s）]

表2 （續）

2.4 兩組BUN、Scr、24 h UTP、ALB 水平比較 兩組治療前BUN、Scr、24 h UTP、ALB 水平對比，差異均無統計學意義（P>0.05）；兩組治療3 個月后，BUN、Scr、24 h UTP 水平均較治療前降低，且研究組均較對照組低，ALB 水平均較治療前升高，且研究組較對照組高（P<0.05）。見表3。

表3 兩組BUN、Scr、24 h UTP、ALB水平比較（±s）

表3 兩組BUN、Scr、24 h UTP、ALB水平比較（±s）

*與治療前比較，P<0.05。

2.5 兩組Cys C、抗PLA2R 水平比較 兩組治療前Cys C、抗PLA2R 水平對比，差異均無統計學意義（P>0.05）；兩組治療3 個月后，Cys C、抗PLA2R 水平均較治療前降低，且研究組均較對照組低（P<0.05）。見表4。

表4 兩組Cys C、抗PLA2R水平比較（±s）

表4 兩組Cys C、抗PLA2R水平比較（±s）

*與治療前比較，P<0.05。

2.6 兩組不良反應比較 兩組不良反應發生率對比，研究組（6.52%）較對照組（21.74%）低（χ2=4.389，P=0.036），見表5。

表5 兩組不良反應比較[例（%）]

3 討論

現階段，醫學界對IMN 的發病機制尚未闡明，多認為與感染、遺傳、藥物、過敏體質、代謝性與系統性疾病有關[9]。2012 年，腎臟病全球促進委員會將環磷酰胺作為治療IMN 一線藥物，發揮抑制免疫、抑制DNA 合成的作用[10]。吳剛等[11]在激素基礎上給予IMN 患者環磷酰胺治療，可明顯提升治療效果。但環磷酰胺長時間使用，會出現膀胱炎、肝腎損傷、惡心嘔吐等不良反應，限制其臨床應用[12]。

IMN 在中醫學中屬“尿濁”“水腫”等范疇，此類患者臟器虧虛，氣化無力，以致氣化受阻，氣機郁滯，津液輸布、排泄不力，水濕毒邪蘊積，久之則水腫，進而發病[13]。本研究針對IMN 氣虛、濕熱、脾虛等病機特點，決定采用健脾祛濕法，其組方包括金櫻子、肉桂、益母草、太子參、白術、車前草、地龍、黃芪、豬苓、赤小豆、澤瀉、芡實、茵陳，其中金櫻子性平，味酸、甘、澀，可固腎澀精；肉桂性熱，味辛、甘，可溫經活血、溫補腎陽；益母草性寒，味辛、苦，可利尿消腫、活血調經；太子參性平，味甘、苦，具有大補元氣功效；白術性溫，味苦、甘，可燥濕益脾；車前草性寒，味甘，可解毒利尿；地龍性寒，味咸，具有利尿功效；黃芪性微溫，味甘，可健脾補中；豬苓性平，味甘、淡，發揮利水、滲濕的作用；赤小豆性平，味甘，可利水消腫；澤瀉性寒，味甘、淡，可瀉熱、利水滲濕；茵陳性微寒，味苦、辛，可清熱祛濕。諸藥合用，共奏健脾益氣、解毒利尿、化濕利水之功效[14]。且現代藥理指出，黃芪有效成分黃芪皂苷能減少尿蛋白，阻止腎臟纖維化，發揮保護腎功能的作用，地龍可改善血液流變性，促進腎臟血液循環，還具有抗菌、利尿等作用，白術具有增強免疫、抗炎、抗氧化等功效，能促進腎損傷恢復，減少尿蛋白[15-17]。本研究以總有效率、中醫癥候積分、BUN、Scr、24 h UTP、ALB 水平評價療效，發現研究組總有效率、ALB 水平明顯較對照組高，中醫癥候積分、BUN、Scr、24 h UTP 水平明顯較對照組低（P<0.05），提示在環磷酰胺基礎上加用健脾祛濕法治療IMN 效果顯著，能改善腎功能，減少蛋白尿，提高白蛋白水平，促進癥狀緩解。可能在于健脾祛濕法用地龍、車前草、澤瀉、茵陳等性寒之物清熱燥濕，用太子參大補元氣，使用白術、黃芪等調理脾胃，恢復其運化功能，取得升清陽、降濁陰、除水濕的效果，從而減少蛋白尿，改善腎臟功能。但健脾祛濕法對4 例患者無效，可能在于經激素、免疫抑制劑治療后患者對該組方敏感性下降，或者患者為難治性IMN，治療難度大。

有資料顯示，IMN 的發生與補體系統活化具有密切關系，抗PLA2R 為補體系統中主要抗原，能與足細胞上對應的抗原結合，激活補體，損傷足細胞，導致尿蛋白大量分泌，進而引發IMN[18-19]。Cys C 是一種分泌性蛋白質，僅可被腎臟清除，能反映出腎小球濾過率，當腎小球受損時，血清Cys C 濃度上升，且與病情嚴重程度成正比，可作為評價腎損傷的靈敏生物標志物[20]。本研究發現，兩組治療3 個月后Cys C、抗PLA2R 水平均較治療前降低，且研究組較對照組低（P<0.05）。分析原因為健脾祛濕法中黃芪、白術等中藥可改善免疫、抗炎，抑制補體系統活性，并促進腎功能恢復，改善Cys C、抗PLA2R 水平。本研究還發現，研究組不良反應發生率為6.52%，低于對照組的21.74%（P<0.05），說明健脾祛濕法、環磷酰胺聯合用藥方案安全性高。

綜上可知，應用健脾祛濕法聯合環磷酰胺治療特發性膜性腎病可調節抗PLA2R、Cys C 表達，改善腎功能及白蛋白水平，減少尿蛋白，促進癥狀緩解，安全有效。