血清白細胞介素-6和降鈣素原水平與急性淋巴細胞白血病患兒預后的關系

趙凱，蔡莉莉，王根杰

商丘市第一人民醫院1檢驗科，2輸血科，3血液科，河南 商丘 476100

急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是兒童常見的惡性腫瘤之一，是一種以骨髓造血干細胞或淋巴祖細胞分化異常、惡性增殖為特征的血液疾病，臨床表現為貧血、感染及發熱等[1-2]。盡管ALL的臨床療效有一定提高，但由于ALL的復發率高，腫瘤細胞的抗藥性較強，導致患兒的預后較差[3]，因此，進一步提高ALL的療效，對改善ALL患兒的預后尤為重要。研究表明，炎癥因子水平升高可能會致ALL病情進展[4]。白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是一種由活化的T細胞和成纖維細胞產生的促炎因子，在調節免疫反應、炎性反應等生物過程中發揮著重要作用[5-6]。降鈣素原（procallcitonin，PCT）是細菌感染的早期標志物，是降鈣素的前體，且無降鈣素樣的激素活性[7]。研究表明，健康者的血液中幾乎檢測不到PCT，但全身嚴重感染2～4 h即可檢測到，8 h達到峰值，且PCT升高幅度與炎癥反應的嚴重程度密切相關[8]。因此，本研究探討血清IL-6和PCT水平與ALL患兒預后的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年9月至2019年6月商丘市第一人民醫院收治的ALL患兒。納入標準：①經骨髓細胞形態學、白血病免疫組化、白血病免疫分型、基因檢測及細胞遺傳學檢查等首次確診為ALL[9]；②年齡≤14歲；③既往未接受化療；④臨床資料完整。排除標準：①合并其他惡性腫瘤、惡性血液病；②合并嚴重感染、免疫系統疾病；③對治療藥物過敏或不耐受。依據納入和排除標準，本研究共納入88例ALL患兒作為觀察組，男56例，女32例；年齡2～13歲，平均（6.57±2.14）歲。另選取同期商丘市第一人民醫院收治的非惡性血液病患兒作為對照組。納入標準：年齡≤14歲，經檢查首次確診為非惡性血液病。排除標準：①合并惡性腫瘤；②合并嚴重感染、免疫系統疾病；③既往使用過影響血液系統的藥物；④臨床資料不完整。依據納入和排除標準，本研究共納入57例非惡性血液病患兒，其中男 34例，女 23例；年齡2～13歲，平均（6.39±1.75）歲。兩組患兒性別、年齡比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患兒家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 檢測方法

治療前，抽取兩組患兒外周靜脈血4 ml，4℃條件下3000 r/min離心10 min，分離血清，-80℃保存待測，分離過程中避免溶血。采用酶聯免疫吸附試驗檢測兩組患兒血清IL-6水平，采用免疫熒光層析法檢測血清PCT水平，實驗方法均參照試劑盒說明書進行。

1.3 隨訪

采用電話隨訪的方法對患兒進行為期2年的隨訪，隨訪截止時間為2021年6月30日，記錄患兒的無進展生存期（progression-free survival，PFS）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.00軟件對所有數據進行統計分析，正態分布計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血清IL-6和PCT水平的比較

觀察組患兒血清IL-6、PCT水平均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表1）

表1 兩組患兒血清IL-6和PCT水平的比較（±s）

表1 兩組患兒血清IL-6和PCT水平的比較（±s）

組別觀察組（n=8 8）對照組（n=5 7）t值P值2 2.1 7±6.5 9 5.8 6±1.3 1 1 8.4 3 0 0.0 0 0 2 5.3 8±7.1 2 1 3.2 7±1.8 5 1 2.5 6 3 0.0 0 0 I L-6（p g/m l）P C T（n g/m l）

2.2 不同臨床特征ALL患兒血清IL-6和PCT水平的比較

不同性別、年齡、免疫表型的ALL患兒血清IL-6和PCT水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；不同Risk分層、白細胞計數、血紅蛋白水平、血小板計數、原始細胞比例的ALL患兒血清IL-6水平比較，差異均有統計學意義（F=89.480，t=8.427、3.072、2.898、7.540；P＜0.01）；不同 Risk分層、白細胞計數、血紅蛋白水平、血小板計數、原始細胞比例的ALL患兒血清PCT水平比較，差異均有統計學意義（F=91.620，t=7.801、7.623、2.622、5.247；P＜0.01）。（表2）

表2 不同臨床特征ALL患兒血清IL-6和PCT水平（n=88）

2.3 血清IL-6和PCT水平與ALL患兒預后的關系

以血清IL-6水平22.17 pg/ml為臨界值將88例ALL患兒分為IL-6高表達組（n=52，≥22.17 pg/ml）和IL-6低表達組（n=36，＜22.17 pg/ml），IL-6高表達組ALL患兒的中位PFS為12個月（95%CI：10.2～17.4個月），明顯短于IL-6低表達組患兒的19個月（95%CI：13.5～22.9個月），差異有統計學意義（χ2=32.587，P=0.000）。以血清PCT水平25.38 ng/ml為臨界值，將88例ALL患兒分為PCT高表達組（n=54，≥25.38 ng/ml）和 PCT 低表達組（n=34，＜25.38 ng/ml），PCT高表達組ALL患兒的中位PFS為16個月（95%CI：12.1～18.6個月），明顯短于PCT低表達組患兒的20個月（95%CI：15.4～24.4個月），差異有統計學意義（χ2=66.003，P=0.000）。（圖1、圖2）

圖1 IL-6高表達組（n=52，≥22.17 pg/ml）和IL-6低表達組（n=36，＜22.17 pg/ml）ALL患兒的PFS曲線

圖2 PCT高表達組（n=54，≥25.38 ng/ml）和PCT低表達組（n=34，＜25.38 ng/ml）ALL患兒的PFS曲線

3 討論

ALL是起源于造血干細胞或造血祖細胞早分化階段的、異質性的造血系統惡性腫瘤，以發病急、進展快、病死率高為主要特點[10]。ALL的發病機制目前尚不明確，主要包括造血干細胞的異常增殖、凋亡障礙等，一般認為發病原因可能與遺傳因素及周圍居住環境等有關[11-12]。若不及時采取有效的治療措施，ALL患兒的生存期一般不超過半年，嚴重威脅青少年及兒童的生命安全[13]。因此，進一步提高ALL的臨床療效，探究可用于評估ALL患兒預后的潛在指標，對改善ALL患兒的預后有重要意義。

目前有研究認為，炎癥因子水平升高可能會導致ALL病情進展[14]。IL-6是一種由活化的T細胞和成纖維細胞產生的促炎因子，可誘導體內B細胞、T細胞及自然殺傷細胞增殖分化，促使造血祖細胞異常增殖，可能會促進惡性腫瘤的發生發展[15-16]。本研究結果顯示，觀察組患兒血清IL-6水平明顯高于對照組，且不同Risk分層、白細胞計數、血紅蛋白水平、血小板計數、原始細胞比例的ALL患兒血清IL-6水平比較，差異均有統計學意義（P＜0.01）。提示ALL患兒血清IL-6水平上調可能參與了ALL的發生發展，與任峰和姜俊秋[17]的研究結果相符合。

PCT是由116個氨基酸組成的無激素活性的降鈣素前肽物質，其在診斷細菌感染方面具有較高的特異度[18]。PCT現已被廣泛用作敗血癥和全身炎性反應綜合征的診斷標志物[19]，研究顯示，細菌內毒素可將PCT直接釋放到血液循環中[20]。本研究結果顯示，觀察組患兒血清PCT水平明顯高于對照組，且不同Risk分層、白細胞計數、血紅蛋白水平、血小板計數、原始細胞比例的ALL患兒血清PCT水平比較，差異均有統計學意義（P＜0.01）。提示ALL患兒血清PCT水平上調也可能參與了ALL的發生發展。

本研究進一步分析了血清IL-6、PCT水平與ALL患兒預后的關系，結果顯示，IL-6高表達組ALL患兒的中位PFS為12個月，短于IL-6低表達組患兒的19個月，PCT高表達組ALL患兒的中位PFS為16個月，短于PCT低表達組患兒的20個月。提示血清IL-6和PCT水平上調與ALL患兒的不良預后有關，降低血清IL-6和PCT水平可能有助于改善ALL患兒的預后。

綜上所述，ALL患兒血清IL-6和PCT水平升高，IL-6和PCT可能參與了ALL的發生發展過程，并對ALL患兒的預后有一定的預測價值，但仍需擴大樣本量進行遠期預后評估研究。