藥物臨床試驗質量管理系統的研究與應用

李蓮，李春麗，田曉瓊，全小念

1.湖南省腫瘤醫院信息部，湖南長沙 410013；2.湖南省腫瘤醫院，湖南長沙 410013

藥物臨床試驗是新藥研發過程中的重要環節，其質量直接影響研究數據的準確性與完整性，影響研究結果與結論的可靠性[1-3]。因此，有效預防臨床試驗實施過程中的錯誤或漏洞，提高臨床試驗質量，對醫學活動乃至人類健康至關重要[4]。國家藥品監督管理局越來越重視臨床試驗的研究質量，陸續頒布了各項法規，規范臨床試驗的實施并嚴懲臨床試驗中的數據造假問題[5]。2020年4月，國家藥品監督管理局發布了《藥物臨床試驗質量管理規范》，該法規強調源數據應具有原始性、準確性、完整性、一致性和持久性[6-7]，旨在推動我國藥物臨床試驗規范研究和質量提升。我國臨床試驗普遍存在工作交互缺乏實時聯動性；臨床試驗訪視難以和正常就診區分；臨床試驗信息的處理過程多數采用手工方式，耗時耗力，數據的質量和安全性得不到有效保證[8]。目前，國內現有的臨床試驗相關系統主要是針對臨床試驗某些環節而特定研發的系統，存在功能單一，集成性不夠等問題[9-11]。醫院信息系統(Hospital information systems,HIS)是臨床試驗實施過程中源數據產生、控制以及統計的主載體，且與其他醫療系統實現了數據互通，本文以湖南省腫瘤醫院為例，旨在HIS系統架構上將臨床試驗開展中的各元素進行有效融合，建設一套新穎的藥物臨床試驗質量管理系統以規范臨床試驗管理和提高藥物臨床試驗質量。

1 本院傳統臨床試驗流程及存在的問題

1.1 傳統臨床試驗流程

臨床試驗協調員（clinical research coordinator,CRC）到機構辦領取機構辦蓋章的免費檢查明細單和免費掛號單，受試者來到醫院后CRC將免費檢查明細單和免費掛號單給患者；患者攜“GCP免掛號費單”到窗口掛臨床試驗免費號，CRC陪同受試者來到研究醫生診間就診，醫生了解臨床試驗情況后開具臨床試驗免費醫囑（簡稱免費醫囑），并書寫電子病歷；受試者攜帶免費檢查明細單和檢查申請單到檢查室登記預約，排隊檢查；檢查結果出來后，如果符合項目臨床試驗要求，CRC聯系受試者持紙質報告簽署知情同意書，入組項目并進行后續的臨床試驗研究。受試者臨床試驗中的免費醫囑，訪視，質控等需項目管理員采用Excel表手工記錄與統計。

1.2 存在的問題

①項目、受試者、免費醫囑、訪視、病歷、檢查結果、質控、研究者之間系統上缺乏關聯性，臨床試驗開展中需通過人工來溝通協調和憑借紙質單據實現工作交互，人為主觀性強，致使項目管理規范性和嚴謹性不夠、各部門間工作交互缺乏時效性。

②沒有有效的受試者、免費醫囑及訪視控制體系，可能存在一個受試者同期加入幾個項目，免費醫囑多開、少開或錯開，無法在系統上記錄訪視、訪視超窗，相同訪視期病歷書寫不一致、不規范等問題。

③以往臨床試驗過程和患者就診流程一樣，系統上無法區分是否為臨床試驗受試者，也無法得知受試者所參與的項目名稱和臨床試驗的當前階段，需一一詢問受試者和向CRC了解情況后才能進行下一步訪視和研究；此外，受試者、訪視、免費醫囑等在系統上沒有與項目做關聯，需項目管理員手工記錄與統計，經常出現漏記、多記、混記等現象，且隨著醫院臨床試驗項目增多，機構辦需要花費大量的人力與時間統計工作量，工作難度大，效率低。

2 系統研究與實現

2.1 系統架構

系統是基于HIS架構下開發的子系統，系統總體架構見圖1，主要包括基礎設施層、數據交互層、數據存儲服務層和應用服務層。各層由相關技術元素組成，為系統地信息采集、交換、處理、存儲和分析提供支撐。應用服務層分為臨床試驗質量管理、臨床試驗安全管理、數據報表管理、權限管理四大部分。數據存儲服務層分為基礎數據和應用數據兩部分。數據交互層實現本系統與HIS、電子病歷(electronic medical record,EMR)、醫院檢驗信息管理系統（laboratory information management system,LIS）、醫學圖像存儲與傳輸系統(picture archiving and communication system,PACS)醫療信息系統數據共享，與合同系統和財務系統通過接口進程數據交換。基礎設施層包括主機系統、操作系統、存儲系統、網絡系統等。

圖1 藥物臨床試驗質量管理系統架構圖

2.2 新臨床試驗流程

本院HIS系統與LIS、PACS、EMR等系統共享一個數據庫，因此，在HIS架構上設計和構建臨床試驗質量管理系統將事半功倍。本系統是在HIS系統架構上將臨床試驗開展的各個元素：項目、受試者、研究者、管理員、臨床試驗免費醫囑、訪視、病歷、檢查結果、質控等有效融合，制定出受試者、研究者和機構管理者相互聯動的臨床試驗流程，實現臨床試驗從掛號、臨床試驗項目申請、臨床試驗參與授權、訪視、免費醫囑、電子病歷、檢查檢驗、發藥、臨床試驗質控及項目管理等全過程數字化，規范臨床試驗項目管理，見圖2。為減少研究醫生和機構管理者系統操作步驟，將研究者操作的功能模塊集成在醫生診療的工作界面，機構管理者操作的功能模塊集成在臨床試驗的權限組中。

圖2 藥物臨床試驗流程圖

3 系統主要功能

系統根據各個業務流程及其所涉及的事務處理，分為臨床試驗質量管理、臨床試驗安全管理、數據報表管理、權限管理4個大的功能模塊，見圖3。

圖3 藥物臨床試驗質量管理系統功能結構圖

3.1 權限管理

為了使臨床試驗過程科學可靠，規范可控，確保受試者的權益和安全[1]，本系統對臨床試驗的不同環節和角色實行了嚴格的權限授權管理，明確了分工和操作權限。不同角色用戶的操作模塊依據權限進行設置，用戶只能查看和處理自己負責的項目，防止臨床試驗項目信息和業務數據及受試者信息泄露，保障受試者隱私、項目信息及業務數據的安全[12]。

3.2 臨床試驗質量管理

3.2.1 臨床試驗項目管理主要包括臨床試驗立項、受試者臨床試驗申請、項目不同環節控制和受試者列表。機構管理員負責管理臨床試驗立項，主要包括項目名稱、項目簡拼、項目代碼、申辦方、研究科室、主要研究者（PI）、試驗期數、藥物名稱、項目管理員、CRC、預入組數、助理研究者（sub-investigator,SUBI）電話等項目基本信息維護，參與項目的研究醫生及其科室維護，項目免費臨床試驗醫囑項維護，以及項目立項、啟動、停止入組、停止試驗等不同環節的控制。受試者臨床試驗申請用于研究醫生為受試者申請某個項目的臨床試驗，產生一條臨床試驗記錄，是關聯此次臨床試驗的全程質控、訪視、免費臨床試驗醫囑、病歷及其他研究的主線。項目管理控制規則主要包括項目立項后才能進行其他相關信息維護；項目啟動后研究者才可以為受試者申請臨床試驗；項目停止入組后不能再申請新的臨床試驗患者；項目試驗停止后不能進行臨床試驗所有操作。預入組數為項目允許入組的最大人數，如果項目入組的人數已經達到預計入組例數，則不能再入組新受試者。項目的SUBI電話維護后，當參與臨床試驗的受試者來本院就診，在HIS診療界面會給予臨床試驗患者標記以及顯示其項目負責人姓名電話，方便其他非試驗科室診療中及時溝通聯系。系統還實現了項目預停止入組和預結束功能，如果有明確的項目停止入組和結束日期，則可以提前把日期維護好，日期到達后系統會自動停止入組或者停止研究，避免項目因沒及時停止入組和試驗停止而產生不必要的麻煩。

3.2.2 訪視控制管理主要包括訪視信息維護，訪視期訪視順序維護、訪視提醒、訪視病歷模板維護、受試者訪視、訪視控制等功能。機構辦項目管理員根據項目管理要求維護好訪視信息、訪視順序、訪視提醒和訪視病歷模板，研究醫生為受試者添加訪視時，按管理員維護好的訪視順序添加訪視記錄，且只能選擇當前或未訪視的訪視期，如果未按正常順序添加，給予提示并限制添加。同時，限制了篩選期患者只能添加預篩選期、篩選期、基線期的訪視，非篩選期患者不能添加篩選期的訪視；電話訪視階段的受試者只能添加電話訪視類型的訪視。添加訪視記錄后，系統自動提示此訪視期要求開的免費臨床試驗醫囑，并直接引入到醫囑錄入界面。研究醫生可查看此次訪視的電子病歷模板，復制便可引用到電子病歷上，再根據受試者實際研究情況和檢查結果修改完善，保存便形成一份完整的電子病歷。

3.2.3全程質控節點授權監控管理機構管理員對臨床試驗開展的所有質控環節進行監控，主要包括：拒絕篩選、同意篩選、篩選失敗、入組、脫落、出組、贈藥、入別的研究，電話繼續、完成等質控點。受試者在某個項目處于申請、完成、出組、脫落（服藥）或贈藥狀態，不能再申請同一個項目；受試者已入組某項目或者在項目的篩選期則不能再申請任何項目。此外，受試者在臨床試驗的不同質控節點，免費臨床試驗醫囑的錄入權限不一樣，在醫囑錄入界面進行了相應的權限控制。

3.2.4 免費醫囑開具權限管理根據各臨床試驗項目合同要求，規范免費臨床試驗醫囑管理，嚴格控制免費臨床試驗醫囑的使用，杜絕免費臨床試驗醫囑亂開、錯開等情況發生。免費臨床試驗醫囑權限管理從開單醫生、臨床試驗項目、訪視記錄、質控節點、免費臨床試驗醫囑授權等方面來實現免費臨床試驗醫囑規范管理和使用。規則主要包括：醫生必須經機構的項目管理員加入項目研究醫生列表才有權限開具參與項目中授權的免費臨床試驗醫囑；受試者必須同意篩選進入項目且研究醫生登記訪視記錄后，醫生才能為其開具免費臨床試驗醫囑；項目中授權的免費臨床試驗醫囑，才能被本項目研究醫生開具；受試者在項目不同的質控節點醫囑權限控制：項目已關閉、取消申請、申請狀態、拒絕篩選、篩選失敗、脫落、完成狀態沒有開具免費臨床試驗醫囑的權限，篩選同意、出組狀態不能開免費臨床試驗藥品，可開免費臨床試驗檢查和檢驗，其他質控狀態可開所有免費臨床試驗醫囑。

3.3 臨床試驗安全管理

在臨床試驗整體流程框架基礎上設計了禁用藥物違禁管理，主要包括違禁類別維護，違禁類別與違禁醫囑關聯維護，項目添加違禁用藥等功能，并在醫囑錄入界面設置了按具體醫囑和禁用類別兩種方式限制違禁用藥開具，確保受試者用藥安全。機構辦項目管理員根據項目違禁用藥方案維護違禁藥品和違禁類別后，受試者在參與臨床試驗的訪視或臨床試驗以外的診療時，醫生錄入了項目的違禁用藥，系統會自動限制該藥品的開具。如果受試者因病情需使用項目中的違禁藥物時，研究者需讓受試者按照試驗方案的要求退出或中止試驗，限制自動解除。

4 數據報表管理

用于統計各臨床試驗項目的工作量和費用，主要包括免費藥品數據統計、訪視工作量統計、免費檢查/檢驗項目費用統計、免費處置治療統計、受試者數據統計等數據報表。

5 應用效果及意義

從系統上線至2022年2月兩年內，共有957項臨床試驗項目在系統上運行，其中已完成關閉狀態23項，在研狀態813項，立項未啟動狀態121項；系統上申請臨床試驗的受試者：10 753人，其中申請狀態26人，同意處于篩選期1 041人，拒絕10人，入組4 388人，篩選失敗3 014人，出組2 182人，脫落（服藥）3人，贈藥8人，完成81人。

5.1 規范了臨床試驗項目管理，提高了臨床試驗管理效率

藥物臨床試驗質量管理系統在HIS架構上將臨床試驗開展中的各個元素有效融合，并制定了受試者、研究者和機構管理者相互聯動的臨床試驗流程，無需再通過人工溝通推動臨床試驗工作開展，加強了各部門間工作交互的時效性和高效性，避免純粹人工溝通帶來的工作失誤率；實現了臨床試驗全程無紙化，不僅解決了本院在開展臨床試驗中采用紙質單據帶來的不便，為醫院節約了成本，且規范了醫院臨床試驗項目管理，提高了臨床試驗管理效率和嚴謹性。

5.2 加強了臨床試驗監控管理，提升了臨床試驗研究質量

新系統實現了臨床試驗項目管理、全程質控節點授權監控管理、免費醫囑開具權限管理、訪視記錄訪視控制以及各訪視期對應的免費醫囑和病歷模板自動提示與自動引用等功能。系統上加強了項目管理控制，規范受試者合理合規地加入臨床試驗項目，避免受試者同時加入幾個項目；實現了臨床試驗免費醫囑規范管理和使用，杜絕免費醫囑亂使用情況發生；規范了臨床試驗訪視管理與控制，受試者每次臨床試驗訪視醫生必須按項目管理員維護的訪視順序規范添加一條訪視記錄，并按訪視期對應的訪視提醒開具免費醫囑和參照訪視病歷模板填寫電子病歷，檢驗檢查醫囑自動傳入對應的檢驗檢查系統，檢驗檢查結果自動傳回HIS系統，方便研究醫生和項目管理員查看以及臨床試驗稽查。系統上增置了機構管理員對受試者在臨床試驗開展中關鍵質控環節的監控管理，保障項目順利開展，提升了臨床試驗研究質量。

5.3 減輕了研究醫生和機構管理人員的工作負擔，提高了臨床試驗工作效率

新系統用信息化替代了以往臨床試驗手工操作，并優化了傳統臨床試驗流程，實現了臨床試驗開展各環節的互聯互通，解決了以往研究醫生和管理員在臨床試驗開展中存在的紙質交互與專員協調，手工記錄和統計等問題。參與臨床試驗的受試者在HIS中會有GCP標志及其參與臨床試驗情況，方便了醫生診療活動，減少了向受試者和CRC了解咨詢環節，省時又省力。臨床試驗電子病歷模板的自動引用大大減少了醫生的工作量，方便又省心。以往機構辦每次進行項目費用核算和績效統計需全科人員加班加點一個月的時間才能完成，工作量，工作難度大，準確性不高，而臨床試驗全過程系統化，取代機構辦以往人工記錄與統計、手工質控與管理，極大地減輕了研究醫生和機構管理人員的工作負擔，提高了臨床試驗工作效率。

5.4 加強了臨床試驗安全管理，保障了臨床試驗安全性

新系統解決了臨床試驗開展過程中醫生為受試者開具方案禁用藥品而造成患者安全隱患問題，保障了受試者安全。同時新系統對臨床試驗過程質量和數據質量的監控管理，為藥物臨床試驗的研究結果與結論的可靠性提供了保障，為監管決策提供可靠依據，最終為人類安全提供保障。此外，新系統防止了臨床試驗項目信息和業務數據及受試者信息泄露，保障了受試者隱私以及項目信息與業務數據的安全性[13]。

6 結論

藥物臨床試驗質量管理系統在醫院實施與應用，實現了臨床試驗全過程系統化，取代手工質控與人工記錄與統計，減少了研究者和機構管理者的工作量；臨床試驗監控管理和規范的臨床試驗項目管理，提升了臨床試驗的研究質量和管理效率；臨床試驗安全管理體系，保障了臨床試驗安全性。但在使用的過程中，仍發現了許多問題亟待解決及優化，如何運用信息化手段實現與合同系統以及財務系統的互聯互通，保證醫院醫療、管理、患者就診服務等各業務流程實現閉環，是需進一步努力的方向。