雄激素受體在三陰性乳腺癌組織中的表達及與臨床預后的關系探討

謝 寧，廖瑜玲（通信作者）

（1 廣東醫科大學第一臨床醫學院 廣東 湛江 524023）

（2 惠州市第六人民醫院甲乳外科 廣東 惠州 516211）

（3 惠州市第一人民醫院乳腺外科 廣東 惠州 516200）

乳腺癌（mammary cancer, BC）是威脅女性健康的常見惡性腫瘤，在我國發病率位居女性惡性腫瘤的首位，病死率位居女性因癌癥相關性死因的第5 位。BC 是一種激素依賴性惡性腫瘤，激素受體在BC 的發生發展中有重要作用。三陰性乳腺癌（Triple Negative Breast Cancer,TNBC）是一種特殊類型的BC，約占所有BC 的10%～15%，指雌激素受體（estrogen receptor, ER）、孕激素受體（progesterone receptor, PR）、人表皮生長因子受體-2（Human epidermal growth factor receptor-2, HER-2）均為陰性。與其他類型的BC 相比，TNBC 的侵襲性強、預后差，且尚未發現有效的治療靶點，遠處復發轉移的風險高，在2～3年內是發生轉移的高峰階段，一旦發生復發轉移，可顯著縮短患者生存期。因此，TNBC 的惡性程度更高、預后更差。目前，化療仍是TNBC 的主要治療手段，但化療的毒副作用較強，且化療藥物種類有限，臨床缺乏病理及分子特征來診斷TNBC，因此，研究新的治療靶點及治療策略至關重要。雄激素受體（androgen receptor,AR）是細胞核受體超級家族中的一員，與多種復雜的細胞增生調節通路有關，其通過形成激素受體復合物，可作用于靶基因的反應元件，介導基因轉錄，從而在TNBC的發生發展中發揮重要作用。臨床研究顯示，AR 多與ER、PR 共同表達于BC 中，且AR 的表達率高于ER、PR。但臨床對AR 在TNBC 中發揮的作用研究結論不一，研究AR 在TNBC 中的表達，以及與臨床相關指標之間的關系，分析與復發轉移、預后之間的關聯，有助于評估AR 的應用前景。基于此，本文進一步分析AR 在TNBC組織中的表達及與臨床預后的關系，現報道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015 年12 月—2018 年12 月在惠州市第六人民醫院治療的80 例TNBC 患者的臨床資料。

納入標準：①術后病理檢查證實為TNBC；②行改良根治術治療；③免疫組織化學（immunohistochemistry,IHC）法檢測ER、PR、HER-2 均為陰性；④病理分期在Ⅰ～Ⅲ期；⑤病理資料完整。排除標準：①男性BC；②初診時已發生遠處轉移；③合并其他惡性腫瘤。所有患者均為女性，年齡24 ～72 歲，平均年齡（47.3±10.6）歲；絕經前52 例，絕經后28 例；病理類型中，非特殊類型浸潤性癌69 例（86.25%），導管內癌1 例（1.25%），導管內癌伴浸潤7 例（8.75%），髓樣癌3 例（3.75%）；臨床分期中，Ⅰ期9 例，Ⅱ期65 例，Ⅲ期6 例；患者及家屬均知情并簽署知情同意書。符合《赫爾辛基宣言》要求。

1.2 方法

（1）病理標本檢查。經全自動免疫組化儀判定AR、細胞增殖指數（cell proliferation index, Ki-67）、基底細胞角蛋白5/6（cytokeratin 5/6，CK5/6）、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）狀態；AR陽性為腫瘤細胞核染色≥10%；Ki-67 ≥20%為高表達，反之為低表達。（2）隨訪。所有患者每3 個月隨訪1 次，采取門診復查、電話隨訪等方式，統計隨訪期間的復發及轉移情況；記錄無病生存時間（disease-free survival time, DFS）、總生存時間（total survival time, OS）。

1.3 觀察指標

（1）對比年齡、腫瘤大小、臨床分期、Ki-67 表達、淋巴結轉移情況、脈管癌栓、EGFR 等因素與AR 之間的關系；（2）比較復發轉移與年齡、腫瘤大小、淋巴結轉移情況、臨床分期、Ki-67 表達、AR 表達等的關系；（3）比較AR 表達與生存時間；（4）進行3 年DFS 的單因素及多因素分析。

1.4 統計學方法

2.結果

2.1 AR 在TNBC 中的表達情況分析

80 例患者中，AR 陽性22 例（27.50%），AR 陰性58 例（72.50%）。

2.2 AR 與臨床指標之間的關系

AR 的表達與年齡呈正相關，與Ki-67 表達呈顯著負相關（＜0.05），與腫瘤大小、臨床分期、淋巴結轉移情況、脈管癌栓、EGFR、P35 等因素無顯著相關性（＞0.05），見表1。

表1 AR 表達陽性與臨床指標之間的關系

2.3 TNBC 中復發轉移與臨床指標之間的關系

復發17 例，未復發63 例；復發轉移與淋巴結轉移情況、臨床分期呈顯著正相關（＜0.05），與年齡、腫瘤大小、Ki-67 表達、AR 表達無顯著相關性（＞0.05），見表2。

表2 TNBC 中復發轉移與臨床指標之間的關系

2.4 TNBC 患者AR 表達與生存時間的比較

80 例患者，中位隨訪60 個月（22 ～77 個月），共17 例發生復發轉移，其中，AR 陽性4 例，陰性13 例；最后5 例患者因復發轉移死亡。生存分析顯示，AR 與TNBC 患者DFS、OS 無顯著相關性（＞0.05），見表3。

表3 TNBC 患者AR 表達與生存時間的比較（± s，月）

2.5 TNBC 患者預后的單因素及多因素分析

單因素分析顯示，淋巴結轉移、臨床分期為預后影響因素（＜0.05）；多因素分析顯示，淋巴結轉移是預測復發和預后的獨立危險因素（＜0.05）；AR 無法作為TNBC 患者預后的獨立危險因素，見表4、表5。

表4 TNBC 患者3 年DFS 的單因素及多因素分析

表5 TNBC 患者3 年OS 的單因素及多因素分析

3.討論

BC 是威脅女性健康的高發惡性腫瘤之一，TNBC 是BC 的特殊病理類型，具有遠處轉移、風險高、治療難度大、預后差的特點，且TNBC 起病隱匿，早期診治率低，即使經手術根治，仍有較高復發或轉移風險，給臨床治療帶來較大挑戰。當前臨床對TNBC 的生物標志物和驅動因素尚未完全明確，無法給予針對性靶向治療，成為臨床治療的難題。臨床對于TNBC 的診斷主要依據免疫組化檢查。隨著基因表達譜分析技術的發展，TNBC 的分子譜發現了一些潛在靶點，AR 主要存在于正常乳腺組織中，主要在終末導管小葉元腺上皮的內層表達，介導乳腺發育，在腫瘤的發生發展過程中有重要作用。因此，本研究將AR 作為TNBC 發病機制的研究方向。

何慧君等研究結果顯示，BC 中AR 的表達約為70%～90%，在TNBC 中AR 的表達在13%～35%。本文結果顯示，TNBC 患者AR 陽性率達27.50%，與何慧君等研究結果一致。雖然TNBC 組織中AR 的表達較高，但臨床對AR 在TNBC 中的作用仍存在一定爭議。馬蓉等研究認為，AR 可作為TNBC 預測預后的指標，AR 在TNBC中呈高表達與較好的病理指標有關，如低轉移率、低腫瘤細胞增殖及組織學分級、較長的生存期等。臨床研究顯示，TNBC 患者AR 陽性率在12%～60%。本文80 例TNBC 患者中，AR 陽性22 例（27.50%）。說明不同的報道對TNBC 中AR 陽性率的統計存在較大差異，這可能與不同研究中實驗試劑和AR 陽性界定標準不同有關。

本文通過分析AR 與臨床指標之間的關系顯示，AR 的表達與年齡呈正相關，與Ki-67表達呈負相關（＜0.05），與腫瘤大小、臨床分期、淋巴結轉移情況、脈管癌栓、EGFR、P35 等因素無顯著相關性（＞0.05）。高齡者AR 陽性率更高，提示高齡絕經患者體內雌激素水平變化與AR 的表達存在關聯，絕經后雌激素水平明顯降低，對雄激素的拮抗能力下降，使得AR 表達升高，而潛在的具體機制需要進一步研究。大多數研究認為，TNBC 患者AR 陽性是一個有利于預后的因素，通常與較小的腫瘤體積、較低的臨床分期、較低的組織學分級、淋巴結陰性等病理特征有關。而本文結果顯示，AR 陽性僅在Ki-67 低表達的比例明顯較高這項指標上與既往研究相符，而與臨床分期、淋巴結轉移情況、脈管癌栓、EGFR腫瘤大小、P35 等因素無顯著相關性（＞0.05），可能與本研究的樣本數較少有關。

國內外對TNBC 患者AR 陽性與預后的相關性研究較少，結果偏差較大。PARK 等研究認為，AR 陽性與TNBC 的DFS 及OS 無明顯相關性。CHOI 等研究認為，雖然AR 陽性與較大的年齡及較低的組織學分級有明顯關聯，但單變量和多變量分析顯示，AR 陽性是OS 的不良預后。本研究TNBC 中復發轉移與臨床指標之間的關系分析顯示，復發轉移與淋巴結轉移情況、臨床分期呈正相關（＜0.05），與年齡無明顯相關性（＞0.05）。提示AR 陽性患者復發率較低，AR 陽性可能與抑制復發轉移、改善預后有關，AR 陽性是一個有利于TNBC 預后的因素。而在PFS、OS 中，AR 陽性與陰性相當（＞0.05）。提示AR 陽性對PFS、OS 的影響并不大，并不是影響生存時間的主要因素。導致不一樣研究結果的原因可能與樣本量較少及研究時間較短有關，需要對患者進行跟進隨訪，以獲得AR 陽性與TNBC 預后相關性方面更充分的證據。

單因素及多因素分析顯示，AR 不是TNBC 預后的獨立危險因素，淋巴結轉移是預測復發及預后的獨立危險因素（＜0.05）。因此，AR 陽性可能與改善TNBC 預后有關，AR 陽性患者發生不良預后的概率更低，AR 陽性可能成為TNBC 治療的新靶點，對治療的反應性更好，在一定程度上有助于改善預后，但AR不是影響TNBC的獨立因素。而淋巴結轉移仍是TNBC 的獨立危險因素（＜0.05），與預后直接相關，是臨床防治的重點。

綜上所述，AR 在TNBC 組織中的表達及與其臨床預后可能存在一定關聯，但不是影響預后的獨立危險因素，臨床可將AR 作為新的治療靶點。