老年高級別膠質瘤臨床特點及預后分析

周江芬 賴名耀 蔡林波

廣東三九腦科醫院腫瘤科，廣東廣州 510510

膠質瘤是指起源于神經膠質細胞的腫瘤，是最常見的原發性顱內腫瘤，根據腫瘤惡性程度分低級別膠質瘤和高級別膠質瘤（high-grade glioma，HGG）。其中HGG 發病率隨著年齡的增長而增加，如膠質母細胞瘤（glioblastoma，GBM），在75～84 歲的個體中發病率最高，中位發病年齡64 歲，年齡越大預后越差[1]。對老年患者的年齡界定國際上尚無統一標準，目前國內多以65 歲為年齡界限[2]。HGG 指南推薦治療為最大安全范圍手術切除聯合術后同步放化療及維持化療，但對于老年患者，因需要考慮年齡因素、基礎疾病情況及社會因素等[3]，目前國內尚無統一的標準治療模式。因此，本研究通過回顧廣東三九腦科醫院（以下簡稱“我院”）腫瘤科，年齡＞65 歲的HGG 患者的臨床特征、生存預后情況等信息，進行預后相關因素分析，擬總結老年HGG 的臨床特點、預后預測因素及最佳治療模式。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2008 年1 月至2021 年1 月在我院有手術病理確診的年齡＞65 歲的WHO Ⅲ級和Ⅳ級的膠質瘤患者臨床資料，共84 例。其中，男46 例，女38 例；中位年齡68（65～87）歲；術前中位卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分70（40～80）分，術后中位KPS 評分為70（20～90）分。

1.2 治療情況

84 例患者均行手術治療，術后根據KPS 評分、并發癥情況及治療意愿行觀察、化療、放療或聯合治療。

1.3 隨訪及觀察終點

所有患者通過電話或微信隨訪，隨訪截止至2021 年7 月23 日，隨訪率為100%，中位隨訪時間11.7（3.6～80.0）個月。觀察主要終點為總生存期（overall survival，OS），定義為手術確診時間至腫瘤相關死亡或末次隨訪時間。

1.4 統計學方法

采用R 語言軟件（4.1.1 版本）對數據進行統計分析。計數資料以例數或百分比表示，采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier 方法計算OS，運用log-rank 檢驗進行單因素分析，Cox 回歸模型進行多因素分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特點及OS 單因素分析

根據2016 年第四版WHO 中樞神經系統腫瘤分類標準[4]，GBM 62 例、間變星型細胞瘤12 例、間變少突膠質細胞瘤2 例、間變性多形性黃色星型細胞瘤4 例、間變節細胞膠質瘤4 例。異檸檬酸脫氫酶（isoc itratedehydrogenase，IDH）免疫組化陽性4 例、陰性44 例、不詳36 例；O6-甲基鳥嘌呤-DNA 甲基轉移（O6-methylguanine-DNA methyhransferase，MGMT）免疫組化陽性12 例、陰性26 例、不詳46 例?；顧z術11 例、部分切除34 例、近全切除19 例、全切除20例。手術后有7 例選擇觀察、4 例治療中途放棄治療、11 例采用單純化療，中位化療周期數為3（1～12）個周期。62 例采用放療為主的治療，其中46 例采用常規2 Gy/F 分割放療、16 例采用3 Gy/F 分割放療或常規分隔后局部立體定向放射外科（sterotactic radiosurgery，SRS）推量。放療后有34 例采用不同周期數的維持化療，中位化療周期數為4（1～12）個周期。見表1。

表1 84 例老年HGG 患者臨床資料和中位OS（個月）

全組患者中位OS 為10.6 個月，1、2、3 年總生存率分別為44.1%、16.7%、8.3%。單因素分析顯示，性別、年齡、術前KPS 評分、IDH 狀態、放療分割方式對OS 的影響，差異無統計學意義（P＞0.05）；術后KPS評分、組織類型、MGMT 狀態、手術方式、術后治療模式、維持化療、維持化療周期數是OS 的影響因素（P＜0.05）。見表2、圖1～2。

圖1 術后KPS 評分、組織類型、MGMT 狀態對OS 的影響

表2 84 例老年HGG 患者OS 的單因素分析

2.2 KPS 評分與放療完成情況

術前KPS 評分與放療完成情況無關（P＞0.05）；而術后KPS 評分與放療完成情況有關（P＜0.05）。見表3。

表3 KPS 評分和放療完成情況（例）

2.3 老年HGG 患者OS 的多因素分析

多因素Cox 回歸模型顯示，MGMT 免疫組織化學陰性、維持化療周期數≥6 個為預后良好因素（P＜0.05）。見表4。

表4 老年HGG 患者OS 的多因素分析

圖2 手術方式、術后治療模式、是否維持化療、維持化療周期對總生存期的影響

3 討論

老年HGG 因本身合并有其他基礎疾病，又擔心治療帶來的相關毒副作用，往往在發現顱內占位或手術病理明確惡性腫瘤時就放棄了積極治療，這可能是這部分人群生存預后不良的因素[5-6]。所有年齡層的GBM 群體，經過手術聯合放化療的中位OS 為14.6 個月[7]，但隨著發病年齡的增長生存預后明顯變差，＞70 歲老年GBM 總生存僅3.2 個月[8]。在制訂老年患者的治療方案時，除考慮疾病本身外，還應對一般功能狀態及基礎病等情況進行綜合分析[9]，制訂最佳的治療方案。膠質瘤的主要治療手段包括手術、放療和化療，但對于老年HGG 患者，何種治療模式最佳，目前尚無統一定論，因為大部分臨床試驗都排除了老年患者[10]。

膠質瘤呈浸潤性生長，手術全切難度大，最大安全范圍的手術全切能讓患者獲得更好的預后[11-12]，在老年HGG 中，亦是如此[13-14]。值得強調的是，放療或化療等治療本身并不會導致患者一般狀態變差及生活質量下降，反而能帶來生存獲益[15]。近10 多年，Stupp方案仍為GBM 的標準治療方案[16]，放化療可使死亡風險降低。近期的研究發現，老年患者采用低分隔（40 Gy/15 F、34 Gy/10 F）或大分隔（25 Gy/5 F）放療[17]，可與常規分隔獲得相同的預后，且縮短治療時間[18-19]。當然，這種超短療程的放療仍需要慎重選擇，可能存在放射性水腫和放射性壞死。對于一般狀態良好的老年患者，建議行積極治療，推薦3 周方案的低分隔放療聯合替莫唑胺化療，中位OS 為9.3 個月，比單純放療更能獲益，同時并未增加治療相關的毒副作用[20]。另有研究發現，放化療基礎上聯合抗血管治療能使老年HGG 患者生存獲益[21]。2020 年發表的一篇系統綜述，對7 個隨機對照試驗中的1 569 例患者的數據進行分析，結果顯示3 周放療方案（40 Gy/15F）聯合替莫唑胺同步及維持化療是老年GBM 中最佳和首選的輔助治療方案[22]。遺憾的是，本研究只發現以放療為主的治療模式優于其他治療模式，但何種放療分隔方式最優尚無定論，可能與患者分隔方式過于個體化、每種分隔方式的患者例數較少有關。在統計分析時，僅能將常規分隔（2Gy/F）和其他分隔方式進行分組比較，結果差異無統計學意義。

2016 年中樞神經系統腫瘤分類已將基因表型和組織表型結合，將神經腫瘤的病理診斷帶入“整合診斷”時代[3]。IDH 在HGG，特別是GBM 中，突變頻率不高，約5%，但與預后良好相關[23]。本研究有4 例IDH免疫組化表達陽性，突變頻率為4.8%，和文獻報道相當，但在預后分析中，4 例IDH 陽性患者的中位生存11.5 個月，并未優于IDH 陰性患者，可能與患者例數過少有關，未來需要更大樣本量的數據總結。MGMT啟動子的甲基化狀態已被發現具有重要的預后和預測意義。MGMT 啟動子甲基化的老年患者，能從替莫唑胺化療中獲益[24-25]。本研究11 例患者術后選擇單純化療，中位化療周期數3（1～12）個周期，并未發現單純化療能讓HGG 患者生存獲益，可能和我們未篩選患者有關。我院2020 年前尚未開展MGMT 啟動子甲基化的常規檢測，遂本組患者收集的數據為MGMT免疫組化表達情況，在單因素和多因素分析中均發現，MGMT 免疫組化陰性，即啟動子甲基化患者，預后更好，并能從長周期（≥6 個）替莫唑胺化療中獲益。

總之，年齡不是老年HGG 的治療禁忌因素，應結合KPS 評分、基礎疾病情況等，制訂治療方案。最大范圍的安全切除能夠讓患者生存獲益，術后建議行積極的放療為主的綜合治療，但何種分隔方式最優仍需要進一步探索。MGMT 免疫組織化學陰性，即啟動子甲基化可從替莫唑胺治療中獲益，長周期的維持化療可能能使生存進一步延長。