高壓氧聯(lián)合奧拉西坦治療宮頸癌患者化療相關認知障礙的療效

胡琴 王靜依

成都醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院核工業(yè)四一六醫(yī)院婦科（成都 610000）

宮頸癌是我國女性發(fā)病率僅次于乳腺癌的惡性腫瘤。在趨勢方面，近年來一項宮頸癌臨床流行病學大數(shù)據(jù)指出［1］，世界范圍內本病發(fā)病率呈逐步下降，但主要集中在發(fā)達國家；而我國的確診病例仍是逐年增多。治療上，化療是本病的常用手段，在其干預下，我國宮頸癌患者其5年生存率已接近70%［2］，今后還會進一步提高。而當患者的生存得到保障時，研究重心就應該轉向患者生存質量上。

化療藥物雖然可以提高生存期，但也可以通過血腦屏障引起化療相關的認知障礙（chemother?apy?related cognitive impairment，CRCI），相關數(shù)據(jù)統(tǒng)計［3］，腫瘤患者化療后出現(xiàn)CRCI 的比例高達75%，其中存在60%的患者即便完成化療停藥后仍會出現(xiàn)并長時間存在認知障礙。高壓氧治療是一項通過吸入高濃度氧氣從而改善腦循環(huán)以及認知障礙的非常規(guī)供氧手段［4］，近年來廣泛運用在顱腦損傷、腦卒中以及腦退行性改變所導致的認知障礙中，其療效明確［5-6］。但少有運用在腫瘤患者CRCI 中，其療效尚待證實。其次，多篇高壓氧Meta 分析顯示［7-8］，大量高壓氧對照試驗僅是將常規(guī)治療作為對照組，常規(guī)治療+高壓氧作為觀察組。沒有設置對照組吸入高壓空氣作為安慰治療，其試驗設計尚不夠嚴謹。并且，過往研究中的觀察手段主要是采用各類專項量表，少有多維度的客觀評價指標。鑒于此，本研究選擇奧拉西坦聯(lián)合高壓氧治療干預宮頸癌患者CRCI，對照組采用奧拉西坦聯(lián)合高壓空氣，采用國際認知與癌癥特別委員會（the international cognition and cancer task force，ICCTF）專家組［9］所推薦使用的霍普金斯詞匯學習測驗-修訂版（Hopkins verbal learning test revised，HVLT）、連線測驗（Trail Making Test，TMT），配合核磁共振彌散張量成像（diffusion ten?sor imaging，DTI）以及實驗室指標，構建多維度評價方案，并分析其之間的關系，為后續(xù)CRCI 的干預和評價提供借鑒意義，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2019年2月至2021年7月在本院收治的宮頸癌CRCI 患者。采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件生出的隨機數(shù)字按1∶1 分為對照組和高壓氧組，通過前期預實驗以及文獻查詢［10］，預計對照組的有效率為70%，觀察組有效率為95%，統(tǒng)計檢驗顯著性水平設為α=0.05，把握度設（1?β）為90%，根據(jù)計數(shù)資料樣本計算公式：n=（Uα+Uβ）22P（1?P）/（P1?P0）2得出n=37 例，按照20%脫落率計算，每組43 例，則兩組共需觀察86 例。

納入標準：（1）符合宮頸癌診斷標準，病理報告確診為宮頸癌；（2）已完成標準化療方案，且為右利手者；（3）化療前無認知障礙，化療周期結束后6 個月內符合輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）的診斷標準；（4）患者在記憶、注意、思維、言語等至少存在一項認知領域的具體癥狀；（5）患者病情穩(wěn)定，能自主溝通以及完成相關評估，且日常生活能自理，卡氏評分≥60 分；（6）自愿參與本研究。排除標準：（1）腫瘤屬于晚期，存在惡病質或轉移；（2）患者已參與其他研究或服用可能影響認知的藥物；（3）存在嚴重的臟器功能不全或視力、聽力以及精神疾患；（4）存在高壓氧治療相關禁忌證；（5）入選后不執(zhí)行治療方案者；（6）主觀或客觀原因無法配合相關指標的收集和檢查者。

最終至觀察周期結束時，高壓氧組脫落3 例（拒絕治療方案2 例，失聯(lián)1 例），對照組脫落5 例（拒絕治療方案2 例，失聯(lián)3 例）。最終得到高壓氧組40 例，對照組38 例。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準（編號：2019211）；并且患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 方法兩組均接受常規(guī)認知訓練，由受過專門培訓的醫(yī)務人員針對患者具體的認知障礙領域進行常規(guī)的記憶訓練、注意訓練、執(zhí)行力訓練等，每日30 min。

對照組在常規(guī)治療基礎上，采用奧拉西坦治療（生產企業(yè)：石藥集團歐意藥業(yè)有限公司；國藥準字：H20031033），患者2 粒/次，3 次/1 d；參照相關文獻［11］設置吸入高壓空氣作為安慰治療，每天1 次，持續(xù)4 周。

高壓氧組在常規(guī)治療基礎上，采用奧拉西坦配合高壓氧治療。奧拉西坦劑量同對照組，高壓氧治療采用煙臺宏遠氧業(yè)公司生產的YC2600J?X型多人氧艙，治療壓力為0.2 MPa，加壓時間為20 min，穩(wěn)壓后吸入純氧40 min，期間休息2 次，每次5 min，其后持續(xù)減壓約20 min，總時長80 min（2020年3月開始因新冠疫情防控需要［12］，采用單人氧艙治療，生產企業(yè)：上海七零一所楊園高壓氧艙有限公司，型號：SCH900GD）。高壓氧治療每天1 次，持續(xù)4 周。

1.3 評價指標

1.3.1 主要觀察指標（1）霍普金斯詞匯學習測驗?修訂版（HVLT）［13］：兩組患者分別在治療前、治療結束以及結束后1 個月和3 個月隨訪進行HVLT評估，評估具體要求：需選擇安靜場所，要求受試者認真傾聽研究人員以正常語速朗讀的12 個詞語，12 個詞語不能重復且是生活中常見詞語，囑咐受試者聽完后即刻重復。連續(xù)測試3 次，記錄3 次受試者復述的分數(shù)。HVLT 主要評估受試對象的即刻回憶以及信息的儲存、保持能力，其測驗總分數(shù)0～36 分，分數(shù)越高，代表詞匯記憶力越好。（2）連線測驗（TMT）［14］：兩組患者分別在治療前、治療結束以及結束后1 個月和3 個月隨訪進行TMT 評估。TMT 分為A 型和B 型，記錄受試者完成兩類測驗TMTB 和TMTA 的總時長，完成時間越短說明受試者視覺注意、轉移執(zhí)行和視空間功能的能力越好。（3）磁共振彌散張量成像（DTI）：兩組患者在治療前后采用西門子3.0T 的先進行常規(guī)T1T2 掃描后再進行平面回波序列（EPI）行軸位的DTI 掃描，由2 名職稱在中級以上、年資在5年以上的影像學醫(yī)生進行分析，并傳入Functool 4.6 工作站重建各向異性分數(shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）。DTI相關參數(shù)設置：層厚2 mm，矩陣128× 128，F(xiàn)OV為240 mm × 240 mm，手動選擇感興趣區(qū)域（region of interest，ROI）為雙側矢狀層、雙側扣帶束、雙側下額枕束、雙側上縱束、胼胝體壓部、胼胝體膝部。

1.3.2 次要觀察指標兩組患者在治療前后抽取其晨起靜脈血5 mL，分離血清后采用用酶聯(lián)免疫吸附法監(jiān)測神經元特異性烯醇化酶（neuron specif?icenolase，NSE）、膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）以及腦源性神經營養(yǎng)因子（brain derived neural nutrition factor，BDNF）的水平，步驟均嚴格按照試劑盒操作進行。

1.4 統(tǒng)計學方法應用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件進行處理，計數(shù)資料以例數(shù)表示，比較用χ2檢驗；計量資料均符合正態(tài)分布以（）表示，兩組間比較用獨立樣本t檢驗，組內比較選擇配對t檢驗；不同時間節(jié)點的HVLT 和TMT 結果選擇重復測量方差分析，先進行Mauchly's 球形檢驗，若滿足P> 0.05，則無需校正，否則先采用Greenhouse?Geisser 法進行自由度校正；以P< 0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較兩組在年齡、受教育程度、臨床分期、居住地等基線數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組病例資料比較Tab.1 Comparison of case data between the two groups 例

2.2 不同時間節(jié)點兩組HVLT 和TMT 比較治療方法與時間對HVLT 和TMT 存在交互作用（P<0.05），治療方法及時間對HVLT 和TMT 主效應顯著（P< 0.05）。兩組在治療4 周、治療結束1 個月和治療結束3 個月的HVLT 和TMT 結果均優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P< 0.05）。高壓氧組在治療4 周、治療結束1 個月和治療結束3 個月的HVLT 總分以及在治療結束1 個月和治療結束3 個月的TMT 總時長均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2、3。

表2 兩組治療前和治療后各時間節(jié)點HVLT 總分比較Tab.2 Comparison of total HVLT scores of the two groups before and after treatment ±s，分

表2 兩組治療前和治療后各時間節(jié)點HVLT 總分比較Tab.2 Comparison of total HVLT scores of the two groups before and after treatment ±s，分

注：與治療前相比，aP<0.05；與對照組相比，bP<0.05

組別高壓氧組對照組F 值P 值例數(shù)40 38治療前21.83±2.19 21.24±2.83治療4 周28.45±1.50ab 25.08±2.16a治療結束1 個月27.43±1.69ab 24.29±2.38a治療結束3 個月26.23±1.35ab 24.16±2.30a F 交互=4.467，F(xiàn) 組間=8.220，F(xiàn) 時間=6.292 P 交互<0.05，P 組間<0.05，P 時間<0.05

2.3 兩組治療前后的不同ROI的FA值比較治療4 周后，高壓氧組除胼胝體膝部外，其余ROI 均高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；而對照組在左側矢狀層、右側扣帶束、右側下額枕束、胼胝體壓部高于治療前，其余ROI 與治療前無差異。組間比較，高壓氧組在右側矢狀層、雙側扣帶束、雙側下額枕束、左側上縱束以及胼胝體壓部的FA 高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表4。

表4 兩組在治療前后不同ROI 的FA 值比較Tab.4 Comparison of FA values of different ROI between the two groups before and after treatment ±s，分

表4 兩組在治療前后不同ROI 的FA 值比較Tab.4 Comparison of FA values of different ROI between the two groups before and after treatment ±s，分

注：與治療前相比，aP<0.05；與對照組相比，bP<0.05

左側下額枕束0.39±0.06 0.42±0.04ab 0.40±0.03 0.40±0.02 0.860/0.278 2.185/0.046組別高壓氧組組別高壓氧組對照組治療前t/P 值治療后t/P 值治療前治療4 周后治療前治療4 周后左側矢狀層0.42±0.07 0.45±0.05a 0.41±0.05 0.44±2.73a 0.920/0.223 1.583/0.090右側矢狀層0.44±0.05 0.48±0.07ab 0.43±0.04 0.44±0.04 0.951/0.196 4.026/0.008左側扣帶束0.33±0.02 0.38±0.04ab 0.32±0.02 0.31±0.02 1.082/0.155 6.982/0.001右側扣帶束0.35±0.03 0.41±0.02ab 0.36±0.03 0.38±0.02a 0.438/0.493 3.852/0.012對照組治療前t/P 值治療后t/P 值治療前治療4 周后治療前治療4 周后右側下額枕束0.37±0.08 0.42±0.05ab 0.36±0.07 0.38±0.03a 0.570/0.392 4.215/0.006左側上縱束0.24±0.03 0.28±0.07ab 0.23±0.02 0.22±0.02 1.663/0.081 5.982/0.001右側上縱束0.24±0.04 0.27±0.04a 0.25±0.02 0.26±0.02 1.571/0.092 1.835/0.063胼胝體壓部0.46±0.02 0.52±0.02ab 0.45±0.03 0.49±0.03a 0.295/0.685 2.308/0.039胼胝體膝部0.58±0.01 0.59±0.02 0.57±0.02 0.57±0.01 0.125/0.761 1.963/0.058

2.4 兩組治療前后的NSE、GFAP、BDNF 水平比較治療4 周后，兩組在NSE、GFAP、BDNF 水平均優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P< 0.05）。組間比較，高壓氧組在NSE、GFAP、BDNF 水平均優(yōu)于對照組（P<0.05），見表5。

表3 兩組治療前和治療后各時間節(jié)點TMT 總時長比較Tab.3 Comparison of total duration of TMT between the two groups before and after treatment ±s，s

表3 兩組治療前和治療后各時間節(jié)點TMT 總時長比較Tab.3 Comparison of total duration of TMT between the two groups before and after treatment ±s，s

注：與治療前相比，aP<0.05；與對照組相比，bP<0.05

組別高壓氧組對照組F 值P 值例數(shù)40 38治療前49.38±1.87 48.95±2.67治療4 周44.65±2.86a 45.05±2.28a治療結束1 個月42.30±3.08ab 44.66±2.57a治療結束3 個月41.68±3.43ab 44.95±2.71a F 交互=4.059，F(xiàn) 組間=6.735，F(xiàn) 時間=7.937 P 交互<0.05，P 組間<0.05，P 時間<0.05

表5 兩組在治療前后NSE、GFAP、BDNF 比較Tab.5 Comparison of NSE，GFAP and BDNF between the two groups before and after treatment ±s

表5 兩組在治療前后NSE、GFAP、BDNF 比較Tab.5 Comparison of NSE，GFAP and BDNF between the two groups before and after treatment ±s

注：與治療前相比，aP<0.05；與對照組相比，bP<0.05

組別高壓氧組對照組治療前t/P 值治療后t/P 值治療前治療4 周后治療前治療4 周后NSE（U/mL）13.10±1.70 9.84±1.21ab 13.38±1.55 12.28±1.29a 0.452/0.447 5.981/0.001 BDNF（ng/mL）6.99±0.86 9.24±0.76ab 6.92±0.72 7.58±0.66a 0.271/0.701 4.159/0.006 GFAP（ng/mL）10.70±1.42 7.95±1.32ab 10.68±1.38 10.11±1.45a 0.248/0.752 6.402/0.001

3 討論

化療是各類腫瘤的常用治療手段，不只局限于宮頸癌。其在提高生存率、降低復發(fā)率和轉移率上有著非常重要的作用。但與此同時，化療也存在各類副作用，包括不限于骨髓抑制、白細胞減少、消化呼吸等系統(tǒng)毒性以及CRCI。隨著當今社會科技發(fā)展，大量化療新藥的迭代和優(yōu)化，化療所帶來的骨髓抑制以及消化呼吸等系統(tǒng)毒性問題得到有效緩解，然而對CRCI 仍然沒有較好的解決辦法。

腫瘤患者化療后出現(xiàn)不同程度CRCI 的比例高達75%，其機制在于化療藥物毒性不僅可以直接透過血腦屏障，影響各腦區(qū)細胞；還能夠間接誘導氧化應激反應、炎癥反應、激素水平改變、遺傳及代謝水平改變從而損傷中樞神經系統(tǒng)［15］。而奧拉西坦是一類吡咯烷酮衍生物，其可以選擇性提高皮層和海馬區(qū)乙酰膽堿（Ach）的水平；提高蛋白質與核酸的合成效率以及三磷酸腺苷（ATP）與二磷酸腺苷（ADP）的比值從而修復受損的神經細胞；參與中樞谷氨酸系統(tǒng)的作用，與N?甲基?D?天冬氨酸（NMDA）受體結合，提高記憶和認知能力；增加蛋白激酶C（PKC）的活性從而提高學習、記憶能力［16］。近年來奧拉西坦在腦卒中、顱腦損傷、腦退行性病變所導致的認知功能障礙應用廣泛［17-18］。并且，奧拉西坦在CRCI 中也有應用，有研究［19］將奧拉西坦用于乳腺癌CRCI 干預中，患者認知功能得到有效改善，與本研究對照組結果相似。

高壓氧治療能夠提高血氧分壓，有效增加血氧的彌散速度和面積，因此在腦外傷、腦卒中等疾病應用廣泛，對促醒、改善運動障礙、認知障礙等方面均有不錯的效果。而高壓氧的諸多功能決定其同樣可以運用在CRCI 之中，其治療CRCI 的機制主要有［20］：（1）改善各腦區(qū)微循環(huán)，促進能量代謝，此方面與奧拉西坦有異曲同工之妙；（2）化療導致細胞毒性直接損傷腦細胞，出現(xiàn)細胞內的鈣超載，而高壓氧可以通過細胞膜的調節(jié)，改善鈣超載；（3）高壓氧可以通過抗脂質過氧化反應抑制氧自由基從而減少腦細胞凋亡速率；（4）高壓氧可以提高腦干網狀結構的興奮性，調節(jié)其投射功能。而本研究結果也顯示，高壓氧組在治療4 周結束以及2 個隨訪節(jié)點（1 個月和3 個月）的HVLT 總分以及在2 個隨訪節(jié)點的TMT 總時長優(yōu)于對照組；同時在治療4 周結束后的三項實驗室指標NSE、GFAP、BDNF 均優(yōu)于對照組。HVLT 和TMT 是國際認知與癌癥特別委員會（ICCTF）專家組所推薦使用量表，其在信度效度上要優(yōu)于常規(guī)認知量表。其中HVLT 側重于記憶功能，而TMT 側重于注意力及執(zhí)行力。從本研究結果可以看到，高壓氧能夠改善化療患者認知功能的各個領域。江騰等［21］研究發(fā)現(xiàn)高壓氧能夠緩解化療患者的注意網絡和執(zhí)行控制網絡功能損害，本研究結果與之相似。而NSE 是一種特異性腦損傷指標，GFAP、BDNF 也是常見的神經生物學標志。許俊凱等［22］對腫瘤放化療患者進行高壓氧輔助治療，發(fā)現(xiàn)其認知評分以及NSE 等實驗室指標得到明顯改善，本研究結果同樣與之相似。

而隨著磁共振成像技術發(fā)展，DTI 作為一種觀察腦微觀結構的無創(chuàng)技術，是近年來的研究熱點。前人多篇文獻證實［23-24］，化療患者在化療前后的DTI 中，矢狀層、扣帶束等多個腦區(qū)FA 值下降，其被認為化療損傷認知障礙的神經解剖學基礎。從本研究結果可以觀察到，高壓氧組治療后在多個腦區(qū)的FA 高于對照組；同時HVLT 和TMT 與扣帶束、上縱束、胼胝體壓部等腦區(qū)的FA 值存在相關性。其中，扣帶束位于扣帶回內，是邊緣系統(tǒng)中最重要的白質纖維束，對記憶、注意功能至關重要；上縱束關聯(lián)額葉和顳頂葉，與記憶、語言功能密切；胼胝體壓部整合兩側大腦相關信息，與記憶力、注意力等認知功能有關。可見，高壓氧治療可以通過改善相關腦區(qū)功能從而干預認知障礙，此也與郭大志等［25］研究相似。

綜上所述，本研究通過高壓氧聯(lián)合奧拉西坦治療宮頸癌患者CRCI，豐富了高壓氧在這一領域的相關研究；同時，本研究整合ICCTF 所推薦的HVLT 和TMT 量表、DTI 和實驗室檢查，構建多維度評價方案，為后續(xù)CRCI 的干預和評價提供參考價值。因本研究樣本量偏小，也僅為高壓氧在CRCI 的初步臨床應用研究，有必要進一步多中心、大樣本量的長期觀察。