咖啡因不同維持方式預防早產兒呼吸暫停的效果

包正榮 馬艷 白夢思 吳瑞琳 董文斌 雷小平

西南醫科大學附屬醫院新生兒科，四川省出生缺陷臨床醫學研究中心（四川瀘州 646000）

全球每年大約有35%的新生兒死亡歸結于早產，當前早產兒的救治仍是新生兒科醫生面臨的主要挑戰［1-2］。呼吸暫停（apnea of prematurity，AOP）是早產兒的一種常見癥狀，通常被定義為呼吸停止≥20 s，或呼吸停止< 20 s 但伴有心率減慢（心率<100 次/min）、發紺或明顯的肌張力低下［3］。AOP 的發生率隨胎齡及體質量的降低而增加，胎齡≤28 周的AOP 發生率為100%，30～34 周的AOP 發生率逐漸下降至20%［4］。AOP 常用治療方法有物理刺激、藥物治療、呼吸支持等，藥物治療聯合無創呼吸支持已經廣泛用于臨床［5］。已有臨床研究證明咖啡因可減少AOP 的發生，縮短機械通氣時間、持續正壓通氣時間及氧療時間、降低拔管失敗率［6-8］。2019年新生兒RDS 防治指南推薦［9］：咖啡因可用于促進撤機，凡是存在機械通氣風險的早產兒，如使用無創通氣的早產兒，應早期使用咖啡因。當矯正胎齡達到34 周時或連續5～7 d 未再發生AOP 時，可考慮停用咖啡因。

雖然早期使用咖啡因預防AOP 已經達成共識，但有關咖啡因的使用最佳劑量目前仍沒有統一的標準，已有大批學者對咖啡因的不同使用劑量進行研究。其中VLIEGENTHART 等［10］研究比較了負荷劑量和維持劑量分別為40 mg/kg 和20 mg/（kg·d）、20 mg/kg 和10 mg/（kg·d）兩種咖啡因使用方式，發現采用高劑量減少了早產兒拔管失敗和呼吸暫停的風險，但增加了喂養不耐受及心動過速的風險。同時，CHEN 等［11］研究發現相對于高維持劑量組［10～20 mg/（kg·d）］，低維持劑量組［5～10 mg/（kg·d）］有著更低的心動過速發生風險，且不增加NEC 及喂養不耐受的發生風險。更有研究提到，負荷劑量相同的情況下，以5 mg/（kg·d）維持劑量的早產兒有著更好的每日體質量增長［12］。但到目前為止，對于咖啡因維持劑量的最簡化使用方式還沒有達成共識［13］。根據現有研究，國內外比較認同的安全有效的咖啡因預防呼吸暫停的使用方法為：首劑負荷量20 mg/kg，維持量5～10 mg/（kg·d）［14］。然而，不管使用較高維持劑量［10 mg/（kg·d）］，還是低維持劑量［5 mg/（kg·d）］，咖啡因的每日總劑量都會隨著早產兒體質量增長而不斷調整，需不斷更改醫囑調整每日總維持劑量。本研究結合臨床實踐需求，在采用常用的負荷劑量［20 mg/（kg·d）］基礎上，引入固定劑量（出生體質量×10 mg/kg）的咖啡因維持方式，在總維持劑量不變的情況下，隨著體質量增長，單位體質量維持劑量由10 mg/（kg·d）逐漸下降，并保持單位體質量劑量始終維持在5～10 mg/（kg·d）間。通過對比維持劑量固定組（出生體質量×10 mg/kg）與維持劑量變化組［5 mg/（kg·d），每日總劑量隨體質量增加而增加］兩種應用方式對預防AOP的有效性及安全性，以期簡化臨床中咖啡因的使用方式。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2018年1月至2020年12月西南醫科大學附屬醫院新生兒科收治的孕周< 32 周或體質量< 1 500 g 的 早產兒310 例，生 后3 d 內開始靜脈使用枸櫞酸咖啡因預防AOP。根據維持治療方式分為維持劑量固定組（166 例）和維持劑量變化組（144 例）。排除標準：（1）繼發性呼吸暫停；（2）先天性結構及染色體畸形；（3）嚴重遺傳代謝疾病；（4）嚴重心肺疾病；（5）起始治療時已經發生AOP；（6）入院72 h 內死亡或放棄治療。本研究經西南醫科大學附屬醫院及各協作單位倫理委員會批準，倫理審批號：KY2021267。

1.2 治療方法維持劑量變化組：首次負荷劑量20 mg/kg（以咖啡因劑量計算）靜脈滴注30 min，維持劑量為5 mg/（kg·d）（靜脈滴注10～15 min），每日咖啡因劑量隨體質量增加不斷調整變化。維持劑量固定組：首次負荷劑量20 mg/（kg·d）（靜脈滴注30 min），維持劑量固定為出生體質量× 10 mg/kg（靜脈滴注10～15 min），以該劑量維持到咖啡因治療結束。兩組患兒使用咖啡因治療期間，如出現反復呼吸暫停，則增加咖啡因維持劑量2.5 mg/（kg·d），最大劑量不超過20 mg/（kg·d）。停藥標準：撤離呼吸機后連續7 d 無呼吸暫停發作或糾正胎齡達34 周。咖啡因使用期間，根據AOP 發生及呼吸情況，采用無創呼吸機輔助通氣及氣管插管機械通氣等呼吸支持，監測血氣分析等。

1.3 觀察指標

1.3.1 早產兒一般資料包括出生體質量、胎齡、性別、受孕方式、生產方式、1 min Apgar 評分及5 min Apgar 評分< 7 分、胎膜早破時間、產前激素使用情況、使用肺表面活性物質（PS）與否、早期使用咖啡因與否、入院時呼吸機支持模式、母親妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、子癇前期、子癇、膽汁淤積綜合征等。

1.3.2 觀察結局（1）主要結局：咖啡因使用期間是否發生AOP、AOP 持續時間、是否頻繁發生AOP（呼吸暫停發生次數12 h＞6次或1 h＞2次）。（2）其他結局：咖啡因使用時間、總呼吸支持時間、總住院天數、是否增加咖啡因維持劑量、是否提高呼吸支持強度［具備以下條件之一：①呼吸暫停頻繁發作或需要面罩復蘇；②治療過程中Po2＜50 mmHg 和/或氧合指數＜250 mmHg；③經皮血氧飽和度下降（SpO2≤85%）≥3 次/h 且調高參數仍無效］、壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、支氣管肺發育不良（broncho pulmonary dys?plasia，BPD）、需要治療的早產兒視網膜病變（reti?nopathy of prematurity，ROP）、需要治療的動脈導管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）、晚發型敗血癥等發生率；（3）咖啡因不良反應：腦室內出血、心動過速、恢復出生體重時間及喂養不耐受（具備以下2 項以上：①嘔吐次數≥3 次/d；②胃殘余量超過上次喂養量的50%，或連續3 次超過上次喂養量的30%；③奶量不增加或減少，持續3 d 以上；④連續3 d 腹脹和/或24 h 腹圍增加> 1.5 cm；⑤第2 周末喂養量每次<8 mL/kg）

1.4 統計學方法采用SPSS 13.0 軟件進行統計學分析，正態分布計量資料采用均數±標準差表示，兩組之間比較采用t檢驗；非正態分布計量資料用M（P25，P75）表示，組間差異采用秩和檢驗；計數資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料維持劑量固定組中自然受孕及順產的比率低于維持劑量變化組（P< 0.05），兩組胎齡、性別、體質量等其他一般資料比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組早產兒一般資料比較Tab.1 Comparison of baseline characteristics of premature infants between two groups 例（%）

2.2 不同方式咖啡因維持治療對AOP 的預防效果及不良反應比較維持劑量固定組頻繁呼吸暫停發生率、需增加咖啡因維持劑量及提高呼吸支持強度的比率均低于傳統的維持劑量變化組（P<0.05）；但維持劑量變化組NEC 的發病率低于維持劑量固定組（P<0.05）。見表2。

表2 不同方式咖啡因維持治療對AOP 的預防效果及不良反應比較Tab.2 Comparison of the efficacy and adverse reactions of two maintenance methods of caffeine in the prevention of AOP 例（%）

2.3 不同方式咖啡因維持治療對體質量≤1 250 g的早產兒呼吸暫停預防效果及不良反應比較在體重≤1 250 g 的早產兒中，兩種咖啡因維持治療方式對AOP 的預防效果及副作用差異均無統計學意義（P>0.05），見表3。

表3 不同方式咖啡因維持治療對體重≤1 250 g 的早產兒呼吸暫停預防效果及不良反應比較Tab.3 Comparison of the efficacy and adverse reactions of two maintenance methods of caffeine in the prevention of AOP with birthweight ≤1 250 g 例（%）

2.4 不同方式咖啡因維持治療對體質量>1 250 g的早產兒呼吸暫停預防效果及不良反應比較在體重> 1 250 g 的早產兒中，維持劑量固定組中頻繁呼吸暫停發生率、需增加咖啡因維持劑量及提高呼吸支持強度的比率均低于傳統的維持劑量變化組（P<0.05），見表4。

表4 不同方式咖啡因維持治療對體重>1 250 g 的早產兒呼吸暫停預防效果及不良反應比較Tab.4 Comparison of the efficacy and adverse reactions of two maintenance methods of caffeine in the prevention of AOP with birthweight>1 250 g 例（%）

3 討論

呼吸暫停是早產兒常見并發癥，不僅會伴有經皮血氧飽和度的下降或心動過緩，頻繁發作的呼吸暫停會引起早產兒的多系統器官的缺血及損傷，如：腦室出血、消化道出血及壞死性小腸結腸炎等，嚴重危害到早產兒生命及生存質量［15］。因此，對AOP 的早期預防和治療可以更有效地降低早產兒的各種并發癥的發生，進而提高早產兒存活率及生存質量［16-17］。

咖啡因現作為預防AOP 的一線藥物，被廣泛用于臨床工作中。咖啡因通過抑制腺苷受體，進而興奮早產兒呼吸中樞，并能通過增加化學感受器對二氧化碳的敏感性，從而增加呼吸肌收縮力以提升通氣量，最終起到預防呼吸暫停的作用［18-20］。雖然國內外文獻對于AOP 的咖啡因預防應用方案暫未完全統一［13］，但被多數研究證實安全有效的使用方法為：首劑負荷量20 mg/kg，維持量為5 或10 mg/（kg·d）［14］。有研究顯示［21］，以5 mg/（kg·d）及10 mg/（kg·d）兩種劑量維持，對早產兒呼吸暫停的預防均有較好效果，且并發癥及不良反應均相似。因此，5 mg/（kg·d）及10 mg/（kg·d）兩種維持劑量均被臨床廣泛應用，但兩種咖啡因維持方式的每日總維持劑量都要求隨早產兒的體重增長而不斷調整。在臨床工作中，臨床醫生需不斷根據患兒體重更改醫囑劑量，增加了臨床工作量；此外，使用5 mg/（kg·d）維持時，如臨床醫生工作疏忽未及時調整劑量，可能增加了由于藥物劑量不足而導致預防效果不理想的風險。本研究結果證實，在負荷劑量相同的情況下，與5 mg/（kg·d）（總維持劑量需隨體質量變化調整）的咖啡因維持治療方式相比較，每日固定劑量（出生體質量×10 mg）的咖啡因維持治療減少了早產兒頻繁呼吸暫停的發生、降低了呼吸支持強度及額外增加咖啡因維持劑量的比率，并且具有相似的安全性。因此，本研究結果提示，在AOP 的預防中，應用固定的出生體質量×10 mg 的每日總劑量維持是有效和安全的，并且可能減少頻繁的醫囑更換而導致的臨床工作負擔和患者安全風險。

咖啡因的使用也有一定不良反應。枸櫞酸咖啡因可拮抗存在于胃腸道、心臟、血管、呼吸系統和大腦細胞表面的A1 和A2 受體，可能引起相關不良反應如喂養不耐受、心動過速、高血壓、基礎代謝增高等［11］。在有效改善早產兒呼吸暫停同時，應盡量減少不良事件的發生。本研究中，兩組患兒的不良反應無明顯差異，出生體重×10 mg 的固定每日維持劑量不增加早產兒不良反應的發生。但該組患兒中，單因素分析結果顯示其嚴重并發癥NEC 的發病率較5 mg/（kg·d）組高。據報道，極低出生體質量兒（very low birth weight，VLBW）NEC發病率為4.5%～8.7%，病死率為20%～30%［22-24］，本研究人群NEC 的發生與文獻報道一致。NEC 的發生受多種因素影響，其中早產兒的孕周、出生體質量、喂養、嚴重感染的發生等［25］是重要的影響因素。研究顯示，大劑量使用咖啡因預防AOP 會導致早產兒喂養不耐受、NEC 及自發性腸穿孔發生率升高［10］。但已有研究顯示，咖啡因維持劑量在5～10 mg/（kg·d）之間不會增加NEC 的發生率［15］。據此推測，本研究中維持劑量固定組NEC 發生率較高可能與該組平均體質量較低（但無統計顯著性）相關，在多因素logistic 回歸模型中調整出生體質量等相關因素后，兩組NEC 發生風險并無顯著差異，也證實了本推測。

本研究為回顧性歷史對照研究，由于樣本量較小，導致分層分析中無明顯差異，但結果的趨勢與總體分析一致，提示本研究結果在早產人群中的內部真實性較好，但須進一步擴大樣本量證實。在使用不同維持治療期間，部分早產兒診治方案可能有所變化，這種變化對本研究結局可能產生影響，導致結果偏倚。另外，本研究缺少維持劑量為10 mg/（kg·d）的維持劑量變化組，本研究中出生體質量×10 mg/kg 的固定每日維持劑量是否與之等效不得而知。因此，在推廣應用本研究所提出的安全、有效且操作簡單的咖啡因維持治療策略方案前，需進一步通過前瞻性研究，并增加10 mg/（kg·d）為維持劑量組，彌補本研究上述不足，增加本研究結論的說服力。