柴芍郁歡湯聯合開郁針刺法治療更年期抑郁癥的療效

李錦 劉丹妮 儲小騰 龔玉林 夏先鋒

江漢大學附屬醫院（武漢市第六醫院）中醫科（武漢 430000）

更年期抑郁癥是一種更年期女性常見情感精神障礙，約35%的更年期女性會出現抑郁癥狀，對常規心理干預效果不足時應積極采取藥物治療［1-4］。氟哌噻噸美利曲辛片是目前臨床治療抑郁癥的重要藥物，可有效減輕更年期女性抑郁癥狀［5］。中醫認為更年期女性肝郁氣滯，血虛火盛，更耗癸水，沖任失調，致使心神失養。疏肝解郁、養血安神為其關鍵。針刺作為中醫外治抑郁癥的效果已得到證實［6-8］。開郁針刺法可調理全身氣血，解郁安神。柴芍郁歡湯主入心肝腎，靶向明確，已有研究證實可調節絕經綜合征小鼠模型神經內分泌功能，減輕抑郁樣行為［9］，但在更年期抑郁癥患者中的療效鮮有報道。有研究顯示，miR?155、miR?146a 在抑郁癥患者中呈異常高表達，可作為抑郁癥的治療效果的重要評估指標［10-11］?；诖?，本研究首次將柴芍郁歡湯與開郁針刺法聯合用于更年期抑郁癥患者，并從miR?155、miR?146a 表達變化方面分析其可能的作用機制，報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料本研究符合我院醫學倫理委員會審批標準，并通過審批（pz190521）。選取我院2020年4月至2021年7月更年期抑郁癥患者150例，根據隨機數字表法分三組，各50 例。研究期間對照組完成研究46 例，因依從性差剔除2 例，自動退出2 例；觀察1 組完成研究48 例，因依從性差剔除2 例；觀察2 組完成研究49 例，自動退出1 例。三組一般資料比較差異無統計學意義（P> 0.05）。見表1。

表1 一般資料Tab.1 General information±s

表1 一般資料Tab.1 General information±s

資料年齡（歲）病程（個月）HAMA 評分（分）HAMD 評分（分）精神疾病家族史［例（%）］對照組（n=50）49.68±2.10 10.28±3.20 21.13±3.08 23.54±3.12 11（22.00）觀察1 組（n=50）49.20±2.02 10.90±3.05 20.98±2.98 22.90±2.89 9（18.00）觀察2 組（n=50）50.01±2.31 10.57±3.14 20.67±3.13 23.21±3.07 10（20.00）F/χ2值1.800 0.491 0.293 0.559 0.250 P 值0.169 0.613 0.746 0.573 0.883

1.2 診斷標準

1.2.1 診斷標準（1）處于圍絕經期，年齡45～55歲；（2）符合抑郁癥相關診斷標準［12］；（3）HAMD 評分≥17 分，HAMA≥14 分。

1.2.2 中醫診斷標準“郁病”、“絕經前后諸證”相關診斷標準［13］。

1.3 納入標準（1）符合上述中西醫診斷標準；（2）無焦慮、抑郁癥等精神疾病史；（3）入組時三大常規、心電腦、肝腎功能正常；（4）簽署同意書。

1.4 排除標準（1）入組半月內進行抗抑郁治療；（2）腦部疾病或軀體疾病引起的焦慮抑郁癥狀；（3）酒精依賴史；（4）合并癲癇；（5）合并子宮肌瘤、卵巢囊腫、子宮內膜異位癥等影響患者精神狀態者。

1.5 剔除標準剔除標準：（1）依從性差，無法按計劃完成本研究；（2）治療期間變更治療方案；（3）中途主動退出研究者。

1.6 治療方法對照組采用氟哌噻噸美利曲辛片（規格：氟哌噻噸0.5 mg 和美利曲辛10 mg，生產廠家：丹麥靈北制藥有限公司，商品名“黛力新”，進口藥品注冊號：H20130126）治療，早晨、中午各口服1 次，每次1 片。

觀察1 組：在對照組基礎上加用開郁針刺法治療，氟哌噻噸美利曲辛片用法用量同對照組，開郁針刺方選穴：以神門（雙）、太沖（雙）、三陰交（雙）、印堂、安眠（雙）、四神聰、百會為基礎穴位，胸悶不舒者加膻中穴，乏力體虛者加足三里穴，脘腹脹滿者加中脘、天樞。取平臥位，采用酒精棉球消毒針刺部位，神門、太沖采用0.25 mm × 40 mm 毫針以平補平瀉法刺之；四神聰、百會采用0.25 mm ×25 mm 毫針平刺0.5～0.8 寸；三陰交、安眠、中脘、天樞采用0.30 mm × 50 mm 毫針直刺1.0～1.5 寸，行1 min 平補平瀉法；印堂采用0.25 mm × 25 mm毫針斜針淺刺0.5～0.8 寸；膻中穴采用0.25 mm ×25 mm毫針平刺0.3～0.5寸；足三里穴采用0.30 mm× 50 mm 毫針直刺1.0～2.0 寸；均以局部酸脹為度，連接電針儀（型號：上海華誼醫用低頻脈沖電針儀，型號：G6805?2A），印堂、百會、膻中穴、足三里穴、中脘、天樞一組電針，四神聰兩組電針前后左右對接，電流強度設為0.5～1.5 mA，頻率設置為2 Hz，以患者可耐受為度，通電30 min。每天1 次，1 周治療5 次。

觀察2 組：在應用開郁針刺法的基礎上加用柴芍郁歡湯治療，組方：柴胡15 g、生白芍18 g、郁金12 g、合歡花15 g、生龍骨30 g（先煎）、生牡蠣30 g（先煎）、夜交藤15 g、丹參20 g、蓮子心6 g、刺五加15 g、石菖蒲15 g、旱蓮草12 g、淡竹葉10 g、大棗2 枚。1 劑/d，水煎服，取汁200 mL，早晚分兩次服用。

三組均治療8 周。治療期間講解緩解抑郁情緒的技巧，鼓勵患者適當運動，保持規律作息。

1.7 觀察指標

1.7.1 臨床觀察指標（1）采用HAMA 評分評估患者焦慮情緒，共14 項，每項0～4 分，無癥狀記0 分，輕度記1 分，中等記2 分，重度記3 分，極重記4 分，總分0～56 分，≥14 分表示肯定有焦慮癥狀，得分越高焦慮癥狀越嚴重。（2）采用HAMD評分評估患者抑郁情緒，共17 項，≥17 分表示肯定有抑郁癥狀，得分越高抑郁癥狀越嚴重。（3）采用更年期臨床癥狀調查（Kupperman）評分評估患者更年期癥狀，包括12 項，分別為潮熱出汗、焦躁、憂郁、失眠、感覺異常、疲倦乏力、頭暈、頭痛、心悸、關節痛、肌肉痛、皮膚蟻行感，總分0～51 分，評分越高癥狀越嚴重。（4）采用匹茲堡睡眠質量指數量表（PSQI）評估患者睡眠情況，共7 項，各項0～3 分，總分0～21 分，得分越高睡眠障礙越明顯。治療前、治療4 周及8 周各評估1 次。

1.7.2 實驗室檢測指標治療前、治療4 周及8 周分別取3 mL 空腹外周靜脈血，離心取血清，以化學發光免疫法測定黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）水平，試劑盒均購自深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司，批號分別為2400415、2400416、2400035；以PCR 法測定miR?155、miR?146a，試劑盒均購自廣州東盛生物科技有限公司，批號分別為P2011、P2012。以相對定量法計算miRNA 相對量表達，以2-△△CT法分析其相對表達量。

1.7.3 療效治療8 周后評價三組療效。

1.7.4 安全性評價觀察治療期間發生的不良反應。

1.8 療效判定標準參照《中醫病證診斷療效標準》［13］中相關標準及HAMA、HAMD 評分評估：患者焦慮、抑郁等精神癥狀完全消失，情緒正常，治療8 周后HAMA 和（或）HAMD 評分下降≥75%為治愈；患者焦慮、抑郁等精神癥狀顯著減輕，情緒基本穩定，治療8 周后HAMA 和（或）HAMD 評分下降50%～74%為顯效；患者焦慮、抑郁等精神癥狀有所減輕，情緒趨于穩定，治療8 周后HAMA 和（或）HAMD 評分下降25%～49%為有效；患者焦慮、抑郁等精神癥狀、情緒無變化，HAMA 和（或）HAMD 評分下降< 25%為無效。治愈、顯效、有效計入總有效。

1.9 統計學方法采用SPSS 25.0 統計軟件對數據分析。評分及miR?195、miR?16 水平為計量資料以（）描述，經單因素方差及SNK?q檢驗分析各組間指標差異，配對t樣本檢驗組內治療前后差異。療效、不良反應發生率為計數資料，以例（%）描述，χ2檢驗。以α=0.05 為檢驗水準。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者療效比較對照組治愈10 例，顯效12 例，有效12 例，無效12 例。觀察1 組治愈12 例，顯效14 例，有效13 例，無效9 例。觀察2 組治愈16 例，顯效16 例，有效12 例，無效5 例。觀察1組治療總有效率81.25%（39/48）與對照組73.91%（34/46）比較差異無統計學意義（χ2= 0.729，P=0.393）；觀察組2 組89.80%（44/49）治療總有效率與觀察1 組比較差異無統計學意義（χ2= 1.434，P=0.231），但高于對照組（χ2=4.074，P=0.044）。

2.2 三組患者治療前后HAMA、HAMD 評分比較治療8 周三組HAMA、HAMD 評分均較治療前下降，且觀察2 組低于觀察1 組、對照組，觀察1 組低于對照組（P<0.05）。見表2。

表2 三組患者治療前后HAMA、HAMD 評分比較Tab.2 Comparison of HAMA and HAMD scores in the three groups before and after treatment ±s，分

表2 三組患者治療前后HAMA、HAMD 評分比較Tab.2 Comparison of HAMA and HAMD scores in the three groups before and after treatment ±s，分

注：與同組治療前比較，*P<0.05

組別例數觀察2 組觀察1 組對照組F 值P 值49 48 46 HAMA治療前20.67±3.13 20.98±2.98 21.13±3.08 0.280 0.756治療8 周13.36±2.29*15.01±2.34*17.30±2.54*32.438<0.001 HAMD治療前23.21±3.07 22.90±2.89 23.54±3.12 0.525 0.593治療8 周16.19±2.57*18.20±2.42*20.01±2.65*26.746<0.001

2.3 三組患者治療前后Kupperman、PSQI 評分比較治療8 周三組Kupperman、PSQI 評分均較治療前下降，觀察2 組低于觀察1 組、對照組，觀察1組低于對照組（P<0.05）。見表3。

表3 三組患者治療前后Kupperman、PSQI 評分比較Tab.3 Comparison of Kupperman and PSQI scores in the three groups before and after treatment x±s，分

2.4 三組患者治療前后血清性激素水平比較治療8 周三組血清LH、FSH 均較治療前下降，E2 均較治療前升高（P< 0.05）；治療8 周觀察2 組LH、FSH 低于觀察1 組、對照組，E2 高于觀察1 組、對照組，同時觀察1 組上述指標改善優于對照組（P<0.05）。見表4。

表4 三組患者治療前后血清性激素水平比較Tab.4 Comparison of serum sex hormone levels before and after treatment in the three groups ±s

表4 三組患者治療前后血清性激素水平比較Tab.4 Comparison of serum sex hormone levels before and after treatment in the three groups ±s

注：與同組治療前比較，*P<0.05

組別觀察2 組觀察1 組對照組F 值P 值例數49 48 46 LH（IU/L）治療前31.83±2.11 30.86±2.05 31.02±2.15 2.963 0.055治療8 周25.11±2.35*27.35±2.27*28.83±2.13*32.910<0.001 FSH（IU/L）治療前49.96±7.11 51.02±6.89 50.67±7.02 0.288 0.750治療8 周33.08±5.31*37.24±5.07*41.40±5.26*30.212<0.001 E2（ng/L）治療前24.40±2.27 24.29±2.30 24.38±2.16 0.033 0.968治療8 周29.15±2.06*27.98±2.01*26.89±2.03*14.673<0.001

2.5 三組患者治療前后血清miR?155、miR?146a比較治療8 周三組血清miR?155、miR?146a 均較治療前下降，且觀察2 組低于觀察1 組、對照組，觀察1 組低于對照組（P<0.05）。見表5。

表5 三組患者治療前后血清miR?155、miR?146a 比較Tab.5 Comparison of serum miR?155 and miR?146a in the three groups before and after treatment ±s

表5 三組患者治療前后血清miR?155、miR?146a 比較Tab.5 Comparison of serum miR?155 and miR?146a in the three groups before and after treatment ±s

注：與同組治療前比較，*P<0.05

組別觀察2 組觀察1 組對照組F 值P 值例數49 48 46 miR?155治療前1.27±0.28 1.24±0.27 1.30±0.30 0.527 0.592治療8 周0.82±0.18*0.90±0.20*1.01±0.22*10.739<0.001 miR?146a治療前3.03±0.50 3.02±0.49 3.05±0.52 0.043 0.958治療8 周2.11±0.35*2.30±0.38*2.49±0.37*64.722<0.001

2.6 不良反應發生率對照組出現口干2 例，頭暈1 例，總發生率為6.52%（3/46）。觀察1 組出現口干1 例，頭暈1 例，總發生率為4.17%（2/48）。觀察2 組出現口干1 例，總發生率為2.04%（1/49）。三組不良發生率比較，差異無統計學意義（χ2=1.185，

P=0.553）。

3 討論

女性進入更年期后卵巢功能逐漸衰退，下丘腦?垂體?卵巢軸調節失衡，中樞神經遞質活性降低，極易出現抑郁癥狀［14］。氟哌噻噸美利曲辛片可抑制突觸前膜對神經遞質再攝取能力，提高突觸間隙神經遞質濃度，促進大腦神經傳導功能恢復，減輕患者抑郁癥狀［15］。開郁針刺法中針刺神門可補心氣、行血脈、安神定志，對調節內臟血流量有積極作用，能反射性促進中樞神經興奮［16］；三陰交為治療婦科疾病要穴，針刺可發揮調理肝腎、運行氣血、通經疏絡等多重功效［17］；太沖為足厥陰肝經原穴，主血，針刺之可調精攝血［17］；印堂屬督脈，針刺可發揮安神定驚、醒腦通竅的功效［18］；百會可疏通經氣、調神開郁、醒腦開竅，與印堂相配可調任督之氣血，共同發揮健腦安神的功效［18］；安眠可溝通陰蹺陽蹺脈經氣運行，針刺之可發揮鎮靜催眠、養心安神等作用［19］；四神聰可醒脈開竅、疏通經絡、調和氣血陰陽［16］。諸穴共用，配合電流的刺激作用，進一步統調全身氣血、開郁安神，促使生殖內分泌系統達到生理動態平衡，減輕患者抑郁癥狀。

針藥并用是中醫治療的特色，為進一步提升療效，觀察2 組患者在應用開郁針刺法的同時加用柴芍郁歡湯，發現治療總有效率明顯高于常規西藥治療。柴芍郁歡湯中柴胡和白芍共為君藥，柴胡疏肝解郁、升舉陽氣，白芍養血斂陰、柔肝和血，白芍之酸斂制柴胡之辛散，柴胡之辛散佐白芍之酸斂。郁金、合歡花、生龍骨、生牡蠣、丹參、夜交藤、刺五加、旱蓮草為臣藥，郁金清利心熱、行氣解郁，合歡花解郁安神、滋陰補陽，夜交藤與合歡花相須配合養心安神，丹參活血祛瘀、清心除煩，刺五加益氣健脾、補腎安神，旱蓮草滋陰補腎，生龍牡藥對斂陽入陰、安魂鎮驚；蓮子心、石菖蒲、淡竹葉為佐藥，蓮子心清心安神，石菖蒲開竅豁痰、醒神益智；淡竹葉清熱除煩；大棗為使藥，補脾益氣，可防大量安神藥傷脾胃之弊。全方共同發揮疏肝解郁、養心安神等功效［9］。本研究發現開郁針刺法、柴芍郁歡湯均對減輕患者癥狀、睡眠障礙有積極作用，且安全性有保障。針刺之可直達病所，起效甚快，而中藥柴胡、合歡、夜交藤、石菖蒲等的有效成分均具有調節神經遞質表達的作用，內服可調節大腦神經傳導［9］，聯合使用可進一步提升治療效果。本研究還發現，治療后患者性激素水平均得到改善，以觀察2 組改善情況最為顯著。針刺可調節下丘腦?垂體?卵巢功能，改善機體內分泌功能，柴芍郁歡湯可調節下丘腦?垂體?腎上腺（HPA）軸，減少糖皮質激素分泌，同時對促進雌激素分泌有積極作用，針藥結合有助于進一步改善患者性激素水平。

近年來隨著深入研究發現，炎癥反應亦參與抑郁癥的發生、發展［20-21］。本研究檢測結果發現，治療8 周觀察2 組miR?155、miR?146a 低于觀察1組、對照組。miR?155可結合SOCS1 mRNA并將其降解，致使SOCS1 蛋白表達下降，從而解除SOCS1蛋白對炎癥的負調控作用，促使炎癥因子分泌增加［22-23］。研究顯示，抑郁小鼠模型腦組織中miR?155 表達上調，經有效干預后miR?155 表達下調，且小鼠腦組織中相關炎癥因子表達得到抑制［24］。miR?146a 可負反饋調節Toll 樣受體/核轉錄因子?κB 通路參與炎癥反應的發生［25-26］。研究顯示，抑制miR?146a 表達可阻斷炎癥反應的發生，改善卒中后抑郁患者癥狀［11］。由此可見，抑制miR?155、miR?146a 的表達或為柴芍郁歡湯、開郁針刺法減輕更年期抑郁癥患者炎癥反應的途徑之一，但本研究不足在于未進行長期隨訪觀察，此治療方案對患者遠期影響如何仍需繼續探討。

綜上所述，柴芍郁歡湯與開郁針刺法結合應用于更年期抑郁癥患者，安全有效，可有效緩解患者癥狀，調節性激素及miR?155、miR?146a 表達。