復方玄駒膠囊或聯合PDE5抑制劑對于男性勃起功能障礙的療效和安全性薈萃分析

安琪，谷翊群，王福，張繼偉，高慶和，晏斌，鄧楹君，郭軍*

(1.中國中醫科學院博士后流動站，北京 100700；2.北京市海淀區軍隊離退休干部醫療服務中心衛生站，北京 100083；3.國家衛生健康委科學技術研究所 男性生殖健康重點實驗室，北京 100081；4.中國中醫科學院西苑醫院男科，北京 100091)

勃起功能障礙(ED)，祖國醫學稱之為陽痿，臨床上是指病程在3個月以上的陰莖持續不能達到或維持足夠的勃起以完成滿意的性生活，是成年男性常見的性功能障礙性疾病之一[1]。2017年國內的一項流行病學調查顯示，ED總患病率為 26.1%，其中40歲以上的男性患病率約為40%[2-4]。中醫認為，ED與正氣虛損、肝郁、血瘀等致病因素密切相關，尤其ED的發生發展是一個動態演變的過程，涉及多臟腑、多系統、多種病理產物，其中腎陽不足是其重要的致病因素[5]。因此，在治療ED方面形成了以中醫證候學為理論基礎的調節人體陰陽氣血的各類方藥，并可根據患者病情提供個性化治療方案，復方玄駒膠囊作為其中的典型代表，具有療效確切、不良反應少、無藥物依賴性、價格較低廉等優點。特別是目前許多臨床研究表明，復方玄駒膠囊或聯合5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑針對“腎氣不足”證候分型者的療效顯著，但鑒于臨床樣本量較少，且研究設計方法和療效評價標準存在差異，在一定程度上影響了該療法的推廣應用。因此，有必要對現有研究采用薈萃分析方式系統回顧，以循證醫學證據為臨床醫生使用復方玄駒膠囊或聯合PDE5抑制劑治療ED提供參考。

資料與方法

一、文獻檢索及療效判定標準

通過計算機系統檢索COCHRANE LIBRARY，PUBMED，Medline、Weily Online Library、中國知網數據庫(CNKI)、萬方期刊數據庫(Wangfang Database)、中文科技期刊全文數據庫(VIP)、中國生物醫學數據庫(CBM disc)，并輔助手工檢索以追溯學術會議論文集發表的涉及復方玄駒膠囊治療男性勃起功能障礙的臨床公開發表研究。檢索時間限制條件為數據庫建庫至2021 年10 月，限制語言種類為中文及英文。中文檢索詞：勃起功能障礙、復方玄駒膠囊、PDE5抑制劑等；英文檢索詞：CompoundXuanjucapsule、Phosphodiesterase-5 inhibitors、Erectile Dysfunction等。檢索策略限制：文獻類型僅限于人體臨床藥物研究。

干預方式以及研究設計變量：各個研究中的實驗組藥物需使用復方玄駒膠囊(浙江施強制藥有限公司，國藥準字Z20060462)或聯合PDE5抑制劑，而對照組則為單用PDE5抑制劑(如西地那非、他達拉非、伐地那非等)。研究設計變量是ED患者口服復方玄駒膠囊或聯合PDE5抑制劑的實驗組，在截尾隨訪時與單用PDE5抑制劑進行對比，從而得到臨床療效改善的相對危險度(RR)。

療效判定標準：主要評價指標包括患者滿意度，如療效的顯效率或/和總有效率(%)、國際勃起功能指數(IIEF-5)或不良反應發生率(%)中的至少一項。總有效率(%)=(治愈例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

納入標準：(1)實驗組為施強藥業集團產品或相同組方，即黑螞蟻、淫羊藿、枸杞子、蛇床子；(2)治療期間停止可能引起ED的藥物或治療措施等；(3)采取中西醫結合藥物治療的半隨機對照試驗(CCTs)或隨機對照實驗(RCTs)。

剔除標準：(1)綜述、動物實驗、個案報道以及自身前后對照實驗等；(2)先天畸形或有明確外傷以及生殖系統感染等原因所致ED；(3)重復發表文獻，以及聯系通訊作者仍無法獲取數據或信息殘缺等；(4)研究對象可能長期接觸或服用影響勃起功能的藥物等因素；(5)聯合除PDE5抑制劑以外，其他具有類似功效藥物的對照實驗。

二、文獻納入篩選、方法學質量評估與數據提取

由2名評價者獨立閱讀文獻標題、摘要以及正文，然后分別嚴格按照納入標準篩選文獻并交叉核對，如有意見分歧則交由第三方裁定。2名研究者獨立提取數據以及統計分析，提取信息囊括研究設計方式、作者信息、發表時間、樣本量、基線特征以及結局指標等，如有信息不全等情況，聯系原作者獲取數據。

以Cochrane協作網系統推薦的質量評價標準及Jadad量表評估所納入文獻的方法學質量[6]。涉及評價項目包括是否有具體的隨機分配方式并且是否選擇得當、是否分配具有隱藏性、是否研究具有雙盲性、是否進行隨訪并記錄有完整的截尾數據、是否存在選擇性研究結果報告或其他來源的偏倚風險。Jadad量表評估文獻方法學質量標準(評分范圍0～5分)，當Jadad總評分≥3分時，提示該文獻方法學質量高，其可信程度高。

三、薈萃分析統計學方法

應用Cochrane協作網提供的薈萃分析軟件Revman 5.3，通過Q檢驗以明確數據有無異質性(檢驗水準為P=0.1)。經Q檢驗若無統計學差異(P>0.10且I2≤50%)，選用固定效應模型分析；若存在統計學差異(P≤0.10且I2>50%)，則選用隨機效應模型并同時進行敏感性分析。為降低不明來源的異質性并排除臨床異質性，本次研究采用亞組薈萃分析方式進行。二分類資料選用相對危險度(RR)為效應分析統計量，而連續性變量資料則采用加權均數差(WMD)為效應分析統計量，各效應均以95%可信區間(CI)表示，然后進行假設檢驗總效應量是否具有統計學意義，最終根據Z值得到該統計量的概率P值，即P<0.05時提示多個研究合并的統計量具有統計學意義。

結 果

一、文獻檢索情況及基線信息

在數據庫中初步檢索到32篇文獻，按照納入和排除標準篩選和評估后，最終有12篇文獻[7-18]納入本次薈萃分析，分別為11篇[7-13，15-18]RCT文獻以及1篇[14]CCT文獻(具體文獻篩選納入流程見圖1)。

圖1 文獻篩選納入流程

12篇文獻中有6篇[7-10，13-14]文獻說明了具體分組方法(5篇隨機數字表以及1篇抽簽法)，其余文獻則未作具體描述；所有文獻均進行了隨訪。12篇文獻Jadad評分中有5篇為4分、1篇2分、其余均為3分，納入文獻方法學的質量較高(方法學質量評估見圖2和圖3)。

圖3 偏倚風險分析匯總

本次薈萃分析總計納入研究對象933例，根據文獻資料所描述的基線信息，如年齡、病程等情況均無顯著性差異，提示文獻基線可比性高(文獻基線信息詳見表1和表2)。

表1 方法學質量評估納入文獻匯總

表2 納入研究的基本信息

二、薈萃分析結果

1.治療顯效率(%)：總體異質性檢驗Heterogeneity：Chi2=2.88，df=4(P=0.58)；I2=0%。即納入薈萃分析的5篇[8，12-13，15-16]文獻具有高度同質性，故選用固定效應模型：整體RR=1.50，95%CI(1.25，1.80)，效應值檢驗Z=4.41(P<0.01)，合并區間整體位于無效線右側，尤其是復方玄駒膠囊聯合PDE5抑制劑對比單用PDE5抑制劑的亞組[RR=1.46，95%CI(1.22，1.76)，Z=4.08]，對提高ED患者顯效率(%)的差異具有統計學意義(P<0.01)；而復方玄駒膠囊聯合PDE5抑制劑對比單用復方玄駒膠囊亞組只有一項研究[8]，故無法合并統計效應量，因此只能作描述性分析，并且其差異無統計學意義(P>0.05)(圖4)。

圖4 治療顯效率的薈萃分析固定效應模型

2.治療總有效率(%)：總體異質性檢驗Heterogeneity：Chi2=9.78，df=9(P=0.37)；I2=8%。即納入薈萃分析的8篇[8，11-17]文獻具有高度同質性，故選用固定效應模型：整體RR=1.20，95%CI(1.11，1.30)，效應值檢驗Z=4.64(P<0.01)，合并區間整體位于無效線右側，即復方玄駒膠囊聯合PDE5抑制劑的效果均優于單獨用藥。聯合用藥對比單用PDE5抑制劑亞組：RR=1.14，95%CI(1.06，1.23)，Z=3.41(P=0.000 7)；聯合用藥對比單用復方玄駒膠囊亞組：RR=1.28，95%CI(1.04，1.58)，Z=2.35(P=0.02)。同時，單用復方玄駒膠囊對比PDE5抑制劑的亞組：RR=1.36，95%CI(1.02，1.82)，Z=2.09(P=0.04)，即復方玄駒膠囊對于ED的總有效率亦優于PDE5抑制劑(圖5)。

圖5 治療總有效率的薈萃分析固定效應模型

3.藥物不良反應發生率(%)：總體異質性檢驗Heterogeneity：Chi2=6.36，df=6(P=0.38)；I2=6%。即納入薈萃分析的7篇[7-10，14-15，18]文獻具有高度同質性，故選用固定效應模型：整體RR=0.76，95%CI(0.49，1.19)，效應值檢驗Z=1.20(P=0.23)，合并區間整體包含無效線，即復方玄駒膠囊聯合PDE5抑制劑的不良反應發生率與單獨用藥相比差異無統計學意義。聯合用藥對比單用PDE5抑制劑亞組：RR=0.87，95%CI(0.51，1.47)，Z=0.53(P=0.60)；而單用復方玄駒膠囊對比PDE5抑制劑的亞組：RR=0.57，95%CI(0.25，1.31)，Z=1.32(P=0.19)，即差異亦無統計學意義(圖6)。

圖6 藥物不良反應發生率的薈萃分析固定效應模型

4.IIFE-5量表評分：經整體異質性檢驗Heterogeneity：Tau2=10.29，Chi2=214.86，df=10(P<0.01)；I2=95%。即納入薈萃分析的11篇[7-12，14-18]文獻具有高度異質性，故選用隨機效應模型：整體WMD=2.70，95%CI(0.74，4.65)，效應值檢驗Z=2.70(P=0.007)，合并區間整體位于無效線右側，即復方玄駒膠囊聯合PDE5抑制劑的提高IIEF-5評分效果優于單獨用藥。聯合用藥對比單用PDE5抑制劑亞組：WMD=3.49，95%CI(2.08，4.90)，Z=4.85(P<0.01)；聯合用藥對比單用復方玄駒膠囊亞組僅納入一項研究WMD=2.00，95%CI(0.44，3.56)，Z=2.51(P=0.01)。同時，單用復方玄駒膠囊對比PDE5抑制劑亞組：WMD=0.15，95%CI(-8.58，8.87)，Z=0.03(P=0.97)，即差異無統計學意義(圖7)。

圖7 IIEF-5量表評分的薈萃分析隨機效應模型

5.文獻發表偏倚性分析：根據治療總有效率所納入的文獻研究繪制倒漏斗圖，可見代表各文獻的散點基本均勻對稱分布，提示本次薈萃分析發表偏倚性低(圖8)。其余治療指標由于所納入研究對象數量少，因此未行發表偏倚性分析。

圖8 治療總有效率的倒漏斗圖

6.敏感性分析：對于采用固定效應模型進行研究具有同質性的分組指標，通過轉換固定效應模型為隨機效應模型的方式進行敏感性分析，其分組指標結果并無顯著變化，提示結果具有可靠的穩定性。對于采用隨機效應模型分析且具有高度異質性的分組指標，如IIFE-5量表評分，則通過逐一剔除文獻對比權重方式進行敏感性分析，結果顯示剔除任一納入該分組研究的文獻對結果權重的變化均無顯著影響，表明研究結果較穩定。

討 論

隨著生活水平和醫療條件的普遍改善，男性平均壽命明顯延長，而逐漸增長的ED發病率正成為全球男性健康問題之一[2]。祖國醫學稱本病為 “不起”、“陰痿”、“筋痿”、“陽不舉”、“陰器不用”等。目前市面上種類繁雜、功效不一的ED治療藥物，給臨床醫生的選擇用藥和患者的規律治療增添了諸多困擾。相關文獻報道，臨床上應用復方玄駒膠囊或聯合PDE5抑制劑可增加療效并且安全性好[7-18]。復方玄駒膠囊是以玄駒為“君藥”，輔以淫羊藿、蛇床子以及枸杞子等“佐藥”，具有溫腎、壯陽、益精之功效[19]。清代所著《本草綱目拾遺》中記載：“山螞蟻子，近行伍中營醫以此合壯藥，頗效，益氣力，澤顏色”。玄駒又稱藥用擬黑多刺蟻，味咸，性平，入肝腎，富含有19種酶和輔酶、生長激素以及人體必需的8種氨基酸，被譽為“微型動物營養寶庫”，不但能夠增加曲細精管內間質細胞和精母細胞內DNA和RNA含量，還可促進細胞分裂改善睪酮分泌來達到增強性功能的作用[20-21]。淫羊藿，味辛甘，性溫，走肝腎二經，為補命門、益精氣、強筋骨、補腎壯陽之要藥，在臨床中常用于治療男子陽痿不舉、滑精早泄等癥。有研究發現，淫羊藿可提高家兔陰莖海綿體組織中PDE5酶底物的cGMP濃度并具有濃度依賴性，表明淫羊藿苷影響陰莖勃起的作用機制與調節陰莖海綿體平滑肌松弛功能有關[22]。由于淫羊藿具有雄激素樣作用，并且具有豐富含量的微量元素，能夠促進大鼠睪丸間質細胞分泌睪酮，還可通過下丘腦—垂體—性腺軸調節分泌促性腺激素，特別是淫羊藿苷可下調性腺激素受體基因的表達來改善腎陽虛證型大鼠的睪酮分泌[23]。蛇床子性溫，味辛苦，小毒，不但有溫腎壯陽等功效，還具有雄激素樣、促性腺激素樣的作用，從而增加去勢大鼠體內雄激素和促性腺激素含量[24-25]。枸杞子味甘性平，入肝腎經。《本草求真》記載枸杞祛風明目，強筋健骨，補精壯陽，是為滋陰助陽，益精補血之良藥。

復方玄駒膠囊在治療男性性功能障礙中應用廣泛，對于腎陽虛患者可以起到明顯的療效，然而并不是所有患者都可適用，尤其陰虛火旺者需慎用，因此要在辨病、辨證的基礎上治療[19，26]。本項薈萃分析研究發現，復方玄駒膠囊聯合PDE5抑制劑在提高ED患者療效的顯效率以及IIEF-5評分方面，較單用PDE5抑制劑有明顯優勢，無論是單獨用藥復方玄駒膠囊還是聯合PDE5抑制劑都可明顯提高ED患者治療的總有效率。此外，在治療過程中均未發生嚴重的不良反應，且二者不良反應發生率的差異并無統計學意義，提示患者對于藥物的耐受性良好。

本次薈萃分析存在以下局限性：(1)納入進行合并分析的12篇原始文獻中有10篇的總樣本量不足100例，既不符合前瞻性隨機對照的要求，又可能影響結果的穩定性；(2)12篇文獻中有6篇未具體說明分組方式，特別是均未提及盲法，可能存在選擇偏倚和發表偏倚；(3)針對患者的療效評分量表種類繁雜，從而導致無法提取數據而未被納入研究，可能會影響結果的準確性。因此在今后的研究實驗方法學設計時，還需開展更多的具有前瞻性的大樣本、多中心、高質量的雙盲RCT研究，來提高研究質量以及證據強度，以達到進一步明確復方玄駒膠囊治療男性ED的療效以及安全性。

綜上所述，本Meta分析結果表明，復方玄駒膠囊或聯合PED5抑制劑可有效增強臨床效果，特別是能夠顯著改善ED患者的IIEF-5評分且安全性好。本次納入的研究存在質量偏低、樣本量較少等局限性，后續還有待更多大樣本、多中心、高質量的雙盲RCT的前瞻性研究來進一步驗證。