前列腺癌根治術后病理升級的預測模型

闞 霖 崔 軍 宋永勝

1.中國醫科大學附屬盛京醫院(遼寧 沈陽 110000);2.中國醫科大學附屬盛京醫院(遼寧 沈陽 110000)

前列腺穿刺活檢是明確前列腺癌診斷的最常用方法,其結果是治療方案選擇的最重要依據、很大程度上決定疾病轉歸。 2014 年國際泌尿病理協會提出的五級分組系統即ISUP 分組是目前公認的最佳病理分組方法[1]。

在對比了同一患者根治手術前后兩次病理的ISUP分組后,很大一部分患者出現了病理升級現象即術后病理的ISUP 分組高于穿刺病理。 國外近些年的報告其比例從13%[2]到72.3%不等[3],國內為48.2%[4],這類患者因治療不足而很難達到理想的生存預后[5]。

本文擬通過回顧性研究分析我院的現有資料,尋找病理升級的預測因素,通過構建列線圖建立模型以預測這一現象。

一、方法

(一)診斷標準

我們收集了2015 年1 月至2020 年6 月期間就診于中國醫科大學附屬盛京醫院接受前列腺癌根治性切除術患者的臨床資料共158 例。 納入標準:前列腺癌患者同時擁有完整的臨床資料、穿刺病理結果和根治術后病理結果。 排除標準:患者有放化療等非手術治療史或臨床資料不完整。 經過篩選,142 例資料完整納入建模集,驗證組來自2020 年7 月至2021 年10 月于我院接受同樣治療患者的臨床資料(n=42)。 納入和排除過程詳見圖1。

圖1 納入與排除過程

(二)資料收集

收集的資料包括患者的年齡、身高、體重、血清總PSA、術前游離PSA、前列腺體積、術前MRI 的PI-RADS評分V2.0[6]、穿刺針數、陽性針數、穿刺病理和術后病理Gleason 評分。

通過計算獲得另一部分自變量,包括BMI、PSAD、陽性針數占比、綜合穿刺前影像學檢查和病理來源得到術前TNM 分期[7]。 依據病理Gleason 評分進行穿刺病理和根治術后病理兩次ISUP 分組[1]。研究中涉及的PI-RADS 評分V2. 0、TNM 分期和ISUP 分組均由兩位副教授及以上級別的醫師共同診斷確定。

研究的終點定義為是否病理升級即根治術后病理的ISUP 分組較穿刺病理的ISUP 分組是否升高。

(三)統計學方法

應用SPSS(22.0 版)、R 語言(4.0.1 版)軟件進行數據統計分析。 統計過程均以雙向P＜0.05 定義為有統計學意義。

對于研究集和驗證集,通過獨立樣本t檢驗、χ2檢驗以及獨立樣本Wilcoxon 秩和檢驗判斷差異性。 在研究集中以(Akaike information criterion,AIC)為標準篩選預測因素。 對篩選出的連續變量計算截斷值。繪制列線圖輸出預測模型。 在驗證集中進行模型外部驗證:以C 指數、Calibration 曲線、決策曲線分析評價模型的一致性、區分度和臨床實用性。

二、結果

共142 名研究對象被納入建模集,42 名研究對象納入驗證集。 他們的人口統計學、臨床及病理特征及單因素分析詳見表1 和表2。

表1 建模集的人口統計學、臨床及病理特征并比較差異性(n=142)(續前頁)

表1 建模集的人口統計學、臨床及病理特征并比較差異性(n=142)

表2 驗證集的人口統計學、臨床及病理特征及單因素分析(n=42)(續前頁)

表2 驗證集的人口統計學、臨床及病理特征及單因素分析(n=42)

AIC 為標準篩選預測因素,得到的最佳AIC 為 -232.05,包括因素詳見表3。

表3 根據AIC 篩選變量結果

對篩選出來的預測因子分別計算約登指數以尋求各個預測因子的界點,結果詳見表4。

表4 根治術后ISUP 評分較穿刺病理升級的各個預測因子截止點

我們以PI-RADS 評分V2.0、BMI、穿刺ISUP 分級、陽性針數占比、PSAD 共五個因素構建列線圖,詳見圖2。

圖2 列線圖

一致性檢驗中本預測模型驗證系的C 指數為0.818,這說明該模型預測能力良好,詳見表5 和圖3。

圖3 建模集和驗證集的ROC 曲線

表5 ROC 曲線下面積

驗證集的Hosmer and Lemeshow 檢驗P=0. 562。使用本預測模型的截斷值為39.4%,決策曲線分析提示本研究結果有臨床獲益。 詳見圖4 和圖5。

圖4 Calibration 曲線

圖5 決策曲線

當預測模型得到的病理升級預測概率在30%～70%時,得到的升級概率往往低估了病理升級現象。

當計算得到的截斷超過10%區間時,預測模型在臨床決策中的凈獲益率大于0,使用本預測模型的截斷值為39.4%,有臨床獲益。

為了更好的評估預測模型的預測效果,我們將建模系得到的預測模型與近幾年發表的類似預測模型在考慮的因素方面進行對比,并對所有預測模型在本研究的42例驗證集內重新計算C 指數并加以分析,詳見表6。

表6 外部驗證各個預測模型基本信息及各個模型在本驗證集中重新計算的C 指數

四、討論

基于ISUP 分組的穿刺病理結果不準確使得術前前列腺穿刺結果的價值大打折扣,我們針對這一現象以列線圖的形式構建這一風險評估模型。 其中,建模系有39.5%、驗證系有35.7%出現病理升級,這與國內外研究結果類似。

本研究發現PSAD 可以用來預測病理升級的風險,這與來自2020 年韓國的377 例回歸性研究[12]結論類似。 區別在于界點不同,本次研究得到PSA 密度大于0.645ng/mL/g的人群更容易出現病理升級,國外隊列PSA 密度界點為0.475ng/mL/g。 可能與納入數量和測量方法的不同有關。

陽性針數占比從定義上間接反映了病變組織在整個前列腺外周帶的占比。 我們在全部人群中得到的界點是0.56。 而Gholamreza Pourmand 等人的研究僅在少數人群中得到了陽性針數占比＞0.6 更易升級[5],在剩余人群中均得到了陰性結論,這可能與研究納入數量太少(52 例)導致的偏倚有關。

在MRI 對腫瘤侵襲力的評估方面,近幾年臨床醫生更加關注PI-RADS 評分[6],特別是2016 年發表的第二版使評分標準應用更加廣泛,來自韓國的Pham DM團隊研究[10]構建的模型中包含了PI-RADS 評分V2.0 4-5 分這一因素。 這一預測因素的加入使得該模型的預測準確度從60.4%提升至65.7%。

我們研究得到的結論是BMI 低于24.91 是病理升級的危險因素,目前BMI 的研究較少,僅有Audenet F團隊的3062 例回顧性研究提出BMI 越高,術后病理越易于升級[13],這可能與該研究針對的人群超重占比接近一半有關,該項研究在BMI 上的分布是非正態的,而我們的研究中無論是建模集還是驗證集資料中的BMI均符合正態分布。 2017 年的一篇國內報告發現中國人的BMI 接近正態分布[14]。 從這個角度看,我們得到的結論更適合中國人。

低穿刺病理ISUP 分組本身也是病理升級的危險因素之一,這與歐洲[5]、美國[15]的相關研究結論一致。就主分區和次分區的Gleason 評分而言,當穿刺病理接近于0 時,根治術后病理高于穿刺病理評分的概率接近于100%,即低穿刺病理ISUP 分組容易發生病理升級。

在前列腺癌術后病理升級風險的評估方面,臨床更常見的情況是醫師依據某一孤立指標閾值如PSA 進行經驗性判斷,其帶來的誤差無疑巨大。 問題的解決依賴于列線圖等綜合預測工具構建的預測模型,特別是考慮指標易于獲取的模型對于基層醫療機構意義更大。 在目前各大泌尿外科指南中,尚未存在某一模型獲得公認。

我們把建模系得到的預測模型與類似研究得到的預測模型進行對比。 總體而言各個預測模型考慮的因素是類似的。 就預測效果而言:盡管國外研究的預測模型在各自的研究范圍內的驗證過程中表現良好,但其它研究直接在驗證集中套用他們進行預測的效果并不理想。 我們預測模型在驗證集中的C 指數為0.818,在目前預測模型中的準確度明顯高于其他。 這說明本研究的預測模型更適于我國東北地區,就納入的因素而言,考慮的五個因素并不復雜,均為絕大部分前列腺癌患者手術前可以獲取的指標,既往的預測模型如2020 年Novak V[16]等人考慮了前列腺健康指數,這種指標在很多醫療機構中很難獲取,無論預測效果有多大程度的提高,臨床應用受限嚴重。