阿托伐他汀改善顱內動脈斑塊易損性的臨床隨機對照研究

于璐瑤 孫 妍 趙 睿 孫德剛 魏淑琴 郭海寧

（黑龍江省雙鴨山市友誼縣北大荒集團紅興隆醫院神經內科，黑龍江 雙鴨山，155800）

我國成年人致死、致殘的首位病因是缺血性腦血管病，隨著社會老齡化加劇和城市化進程加速，心腦血管疾病危險因素普遍暴露，我國缺血性腦血管的發生率居高不下。腦卒中的發病率高、致殘率高、預后差、復發風險比較大，為社會和家庭帶來巨大的負擔，腦血管病的防治在現代醫學工作中顯得尤為重要。阿托伐他汀鈣具有生物活性高、作用強、藥效長、見效快等特點，深受廣大醫務工作者的喜愛，是一類被廣泛應用于臨床的他汀類藥物，但現有臨床一般應用常規劑量20 mg他汀啟動治療。應用不同劑量的他汀可能對穩定動脈粥樣硬化斑塊、降低急性腦血管事件發生率的作用有所不同。因此，本研究隨機抽取38例臨床符合顱內動脈狹窄CTA或MRA≧50%的患者為研究對象，比較口服常規劑量和強化劑量的阿托伐他汀鈣，患者急性缺血性腦血管事件發生情況及患者斑塊性質狀況，現將研究資料報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月～2022年5月黑龍江省雙鴨山市友誼縣北大荒集團紅興隆醫院就診的38例顱內動脈中重度狹窄患者為研究對象，按照抽簽法分為對照組和研究組，每組19例。研究組患者男11例，女8例；對照組患者男12例，女7例。兩組患者年齡均30～80歲。兩組患者一般資料經比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。兩組患者及家屬均對本研究內容知情且自愿參與，本研究經黑龍江省雙鴨山市友誼縣北大荒集團紅興隆醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①磁共振血管造影、CT血管造影術證實顱內動脈狹窄≧50%的患者，如雙側頸內動脈顱內段、雙側大腦中動脈M1段、雙側大腦后動脈P1段，基底動脈等；②具有良好的依從性，無明顯肝腎功能損害。

排除標準：①各種嚴重軀體疾病或其他嚴重疾病終末事件發生概率較大及主觀不配合無法完成隨訪、完成高分辨磁共振成像檢查患者；②年齡 ＞80歲和 ＜30歲患者；③拒絕長期口服阿托伐他汀鈣患者；④有嚴重的肝腎等疾病患者。

1.3 方法

對照組給予口服普通常規劑量阿托伐他汀鈣片（生產企業：輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20051408，規格：20 mg，51片），口服，20 mg/晚，服藥6個月以上。研究組根據《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南（2014）》，給予口服強化劑量阿托伐他汀鈣片，口服，40～60 mg/晚，服藥6個月以上。兩組患者均口服阿托伐他汀鈣6個月以上，其他治療方案均相同。每1個月、3個月、6個月隨訪兩組患者是否有急性腦血管事件的發生，同時注意觀察患者是否有服用阿托伐他汀鈣后不良反應事件的發生。

1.4 觀察指標

統計治療期間兩組患者急性腦血管事件的發生率，兩組患者口服不同劑量阿托伐他汀鈣片治療6個月以上后對狹窄部位行高分辨核磁檢查分析斑塊的性質。觀察服藥期間兩組患者是否有急性缺血性腦血管事件的發生，是否有終點事件的發生；觀察兩組患者服藥期間化驗肝酶、激酶指標，如出現肝酶增高3倍以上、激酶增高5倍以上，需及時停藥就醫并退出研究。服藥后是否有藥物不良反應的發生：①胃腸道不良反應：消化不良、口干、口渴、腹痛、腹瀉、惡心、輕微嘔吐、腹瀉或者排便困難；②神經性反應：頭痛、頭暈、記憶力下降、失眠、多夢、嗜睡、皮膚瘙癢、肌肉疼痛、周圍局部皮膚麻木等；③肝功能異常：本身肝功能差的患者，早期服藥后可能會出現血清氨基轉移酶水平升高，大多數情況都是一過性升高，無需停藥，不需進行特殊處理；④肌肉相關反應：血清磷酸肌酸激酶水平升高，會出現肌肉無力、肌痛、肌炎等與肌肉相關的不良反應。觀察研究期間兩組患者是否有急性心腦血管事件的發生。注意監測兩組患者的血壓情況，高血壓患者建議控制血壓目標值140/90 mm Hg（1 mm Hg≈0.133 kPa），合并有糖尿病的高血壓患者建議控制血壓目標值130/80 mm Hg。服藥期間建議糖尿病患者積極控制血糖、糖尿病飲食，目標值：①空腹血糖 4.4～7.0 mmol/L，②餐后2 h血糖＜10.0 mmol/L，③糖化血紅蛋白≤7 %。應用口服藥物及胰島素控制血糖均可。建議兩組患者每日鈉鹽攝入量符合我國居民膳食指南中健康成年人攝入量標準＜6 g/d。研究期間囑兩組患者控制飲食、適當運動、避免過度勞累、規律作息、調整不良的生活習慣。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者的基本臨床資料比較

兩組患者的年齡、性別、體質量指數、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史等情況經比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 兩組患者血脂指標比較

治療后，兩組患者血脂指標經比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 2。

2.3 兩組患者急性心腦血管事件發病率和顱內動脈斑塊特征性比較

研究過程中，對照組患者急性腦血管事件發生率高于研究組，對照組患者不穩定斑塊檢出率例數高于研究組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

3 討論

急性心腦血管疾病具有高病死率、高致殘率的特點，降低發生率、干預危險因素在臨床工作中尤為重要。顱內動脈粥樣硬化性狹窄引起缺血性腦卒中的發病機制為斑塊突然破損、血小板激活、血栓形成。高分辨磁共振是新興的無創血管成像技術，可顯示管腔與管壁，可準確評價動脈管壁情況，檢查風險小，檢查費用相對低，檢查范圍較全面，實現動脈管壁厚度、斑塊的穩定性及易損性的觀測。高分辨磁共振用于血管成像的脈沖序列，包括“亮血”和“黑血”技術，可以準確測量管壁厚度及分析管壁的信號特點。高分辨磁共振能夠識別斑塊成分（如脂質核、出血、纖維帽等），評估斑塊易損性。研究指出，他汀類藥物主要通過降低LDL-C水平來穩定動脈斑塊。他汀類藥物能夠降低缺血性腦卒中的發病率，首選此類藥物控制高血脂已成為共識。他汀類藥物不僅能強效降低血脂，而且還能改善神經血管內皮微環境、間接舒張微血管、改善腦代謝、升高高密度脂蛋白、抗血管內皮炎性反應、抗氧化。腦缺血事件的發生與不穩定斑塊有密切的關系。斑塊的穩定性與斑塊纖維帽、斑塊壞死脂質核、斑塊內出血等狀態密切相關，動脈粥樣硬化的危險因素之一是炎性反應，他汀類藥物通過穩定血管內皮、抗感染、增強斑塊纖維帽、減少斑塊脂質核成分等來穩定斑塊。因此，他汀類藥物被廣泛應用于腦卒中一級、二級預防。研究過程中，對照組患者急性心腦血管事件發生率明顯高于研究組，對原有血管狹窄部位行高分辨磁共振成像檢查行斑塊性質分析，不穩定斑塊檢出率高于研究組，差異有統計學意義（P＜0.05）。證實口服強化劑量他汀穩定動脈粥樣硬化斑塊、改變斑塊的性質、降低急性心腦血管事件發生的作用可能優于口服普通劑量他汀。

腦卒中與不穩定動脈粥樣硬化破裂所致出血、血栓形成等密切相關。腦動脈粥樣硬化是缺血性腦卒中的危險因素，分析斑塊的影像學特征及易損性，根據患者的斑塊特征選擇不同治療方案尤為重要。本研究對不同年齡、不同性別的顱內動脈狹窄患者口服不同劑量他汀治療后斑塊的性質進行統計學分析描述，盡管本研究的樣本量偏小，需要多中心、大樣本研究的進一步證實。但本研究仍可在一定程度上為臨床醫生選擇治療方案提供相應的理論依據，指導臨床治療，降低顱內動脈血管狹窄患者腦血管事件的發生率，提高患者的生活質量。

綜上所述，高分辨核磁是一項新興的檢查技術，可顯示血管壁的情況，但因檢查時間較長，急診患者、重癥患者不適用，因檢查空間相對密閉，幽閉恐懼癥的患者不適用。未來需要更快速、更精確的檢查方式。隨著技術的發展和進步，高分辨核磁成像技術將在顱內動脈疾病的診斷、治療效果的評估和預后方面發揮重要作用。阿托伐他汀鈣可通過穩定動脈粥樣硬化斑塊的作用來降低急性缺血性腦血管事件的發生率，通過高分辨核磁分析斑塊性質指導他汀用藥劑量，將在臨床中扮演越來越重要的角色，越來越多的患者將會因此獲益。