貝伐珠單抗聯合紫杉醇化療對鉑類藥敏感型復發性卵巢癌患者的療效觀察

劉淑靜 王靈云

（聊城市眼科醫院婦科，山東 聊城，252000）

卵巢癌在婦科中十分常見，發病率居宮頸癌和子宮內膜癌后的第3位，且早期大多較為隱匿，確診時已是晚期，容易發生腹腔或遠處轉移，治療后復發率較高，病死率極高。目前，卵巢癌的標準治療方法是腫瘤減瘤手術和鉑類化療，但卵巢癌耐藥和復發問題越來越嚴重。鉑類耐藥復發性卵巢癌是指卵巢癌在初始治療結束之后的半年或更長時間后復發，此時疾病更不易被治愈而且康復期延長。臨床治療鉑類藥敏感型復發性卵巢癌患者的新型治療方式是將單藥化療與生物療法充分結合，即針對所有亞型血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 的單克隆抗體貝伐珠單抗（bevacizumab，BEV），不管是單一療法還是紫杉醇化療藥物聯合治療鉑類耐藥復發性卵巢癌，對抑制癌細胞擴散和生長都具有良好效果，可以延長患者生存時間?；诖耍狙芯恐攸c分析采取BEV聯合紫杉醇治療鉑類藥敏感型復發性卵巢癌的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

抽取2018年12月～2020年12月聊城市眼科醫院接診的50例鉑類藥敏感型復發性卵巢癌患者，依據抽簽法分為對照組與觀察組，各25例。對照組中，年齡32～73歲，平均年齡（52.51±1.58）歲；病程1～3年，平均病程（2.11±0.53）年；病理類型：漿液性腺癌10例、黏液性腺癌7例、混合型5例、透明細胞癌3例；臨床分期：Ⅱ期11例、Ⅲ期14例。觀察組中，年齡33～73歲，平均年齡（53.05±1.59）歲；病程1～4年，平均病程（2.33±0.76）年；病理類型：漿液性腺癌8例、黏液性腺癌10例、混合型2例、透明細胞癌5例；臨床分期：Ⅱ期13例、Ⅲ期12例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），可進行比較?；颊呒捌浼覍俪浞至私庋芯肯嚓P內容后，自愿簽署知情同意書。本研究已獲得聊城市眼科醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①經病理學診斷為鉑類藥敏感型復發性卵巢癌；②年齡≥18 歲；③臨床資料完整；④美國東部腫瘤協作組體能（performance status， PS）評分≤2分；⑤經對肝、腎和骨髓功能的檢查未發現異常；⑥有效生存時間≥6個月。

排除標準：①既往接受過2次或以上抗癌治療，合并其他危重癥疾病（先前含鉑治療過程中有進展）；②罹患其他嚴重內科疾??；③合并血栓形成相關疾病或異常出血性疾病等病史；④存在嚴重高血壓、心血管疾病甚至是腫瘤晚期惡液；⑤對治療藥物存在禁忌證；⑥處于哺乳期或妊娠期；⑦存在精神障礙或意識不清；⑧近1個月內接受過重大手術治療。

1.3 方法

藥物選擇貝伐珠單抗注射液（生產企業：齊魯制藥有限公司，國藥準字 S20190040，規格：100 mg：4 mL）、紫杉醇注射液（生產企業：北京雙鷺藥業股份有限公司，國藥準字 H20066640，規格：30 mg：5 mL）、卡鉑注射液（生產企業：齊魯制藥有限公司，國藥準字H20020180，規格：10 mL：50 mg），設備選擇血液分離器（生產企業：遼陽晟峰制藥機械有限公司，型號：GFX105）、化學發光免疫分析儀（生產企業：寧波美康盛德生物技術有限公司，型號：MS-C120）、全自動生化分析儀（生產企業：北京中西華大科技有限公司，型號：ZX-6020）。

對照組予以單一紫杉醇注射化療，即僅采取紫杉醇靜脈滴注，注射量為175 mg/m，卡鉑AUC5，第2天連續靜脈滴注2 d，2次/周，21 d為1個療程，共計治療4個療程。

觀察組在對照組基礎上加BEV治療，注射劑量為15 mg/kg，1次/周，共計4周。用法用量：在化療前1 h靜脈滴注BEV。治療4個周期，每個周期21 d。

治療期間注意觀察患者的生命指標變化情況，對突發狀況及時告知醫生并進行救治，保證患者的生命安全。

1.4 觀察指標

①療效觀察。根據實體瘤療效標準1.1版本進行評價，完全緩解：所有病灶完全消失，無其它新病灶出現；部分緩解：病灶明顯減??；疾病穩定：病灶最長直徑之和縮小或增大幅度未達到PR；疾病進展：病灶最大徑之和增強超20%，甚至有新病灶出現。總緩解率=（部分緩解+完全緩解）例數/總例數×100%。②分析血清腫瘤標志物水平，包括循環腫瘤細胞（CTC）、人附睪上皮分泌蛋白4（HE4）和糖鏈抗原125 （CA125） ，取患者外周靜脈血5 mL，以3 000 r/min 離心10 min，隨后-20 ℃保存待檢。使用化學發光免疫分析法對CA125水平進行檢測。③觀察患者治療前后生活自理能力和疼痛狀況，自理能力判定采用 Karnofsky 功能狀態評分表（KPS）進行評估，KPS＞80分為生活完全可以自理；50～70分表明生活半自理；＜50分則為生活未能自理，得分越高其耐受力越佳，不良反應越少，健康狀況越好，存活期越長。疼痛評分判定采用視覺模擬疼痛量表（VAS）評估，0～10分，0分表示無痛，10分表示劇烈疼痛，分值越高表明疼痛越重。④統計治療后不良反應發生率，嚴格依照美國國家癌癥研究院（NCI）常見毒性標準3.0版評估BEV聯合含鉑藥物化療的不良反應，包括惡心嘔吐、腹痛腹瀉、白細胞減少和周圍神經病變等。不良反應發生率 =（惡心嘔吐+腹痛腹瀉+白細胞減少+周圍神經病變數）例數/總例數×100%。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者療效比較

觀察組緩解率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組患者血清腫瘤標志物水平比較

觀察組所測得的CTC、CA125和HE4指標均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組患者KPS和VAS評分比較

治療前，兩組患者KPS、VAS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組KPS評分高于對照組，而VAS評分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組患者不良反應發生率比較

兩組患者不良反應情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 4。

3 討論

復發卵巢癌主要表現為CA125水平急劇升高。由于大多首次治療的患者均使用過含鉑類方案化療，再加上患者治療過程中多并發骨髓抑制、胃腸道反應及全身乏力等不良反應，身體無法再承受高強度化療。因此，選擇一項高效、安全的治療方案，對提升療效、減少復發具有積極意義。

抗VEGF屬于依靠抑制血管內合成及外合成途徑實現阻斷卵巢癌持續發展的有效治療方法。選用的鉑類耐藥治療方法中，最常用的方法是采用聚乙二醇化脂質體阿霉素、紫杉醇和拓撲替康作為單一化療藥物。采用聯合化療藥物治療在增強療效的同時，還可能增強毒性。

隨著臨床對卵巢癌發病機制和治療認識的不斷深入，分子靶向治療已成為當前鉑類藥敏感型卵巢癌治療領域的研究熱點。BEV作為一種重組人源化單克隆抗體，其作用原理是通過阻斷VEGF與受體的結合，實現阻礙血管內皮細胞的生長，從而阻斷腫瘤再生，達到靶向治療的目的；此外，BEV還可促進血管正?；?，提高化療藥物在腫瘤組織中的輸送，從而發揮更有效的抗腫瘤作用，被廣泛用于結直腸癌、卵巢癌等惡性腫瘤。鉑類是最早用于臨床的抗腫瘤藥物，屬于細胞周期非特異性抗腫瘤藥物；卡鉑則是第二代鉑類藥物，作用原理是靜脈注射后經跨膜轉運作用于腫瘤細胞，通過水合解離構成活性物質，靶向遷移，作用于DNA，引起DNA復制障礙，從而抑制腫瘤細胞分裂。紫杉醇也被稱作紅豆杉醇，主要是由紅豆杉中提取的一種抗腫瘤藥物，可充分促進微管蛋白二聚體組合，阻止分化，確保穩定微管的效果，能有效抑制腫瘤細胞有絲分裂過程中微管網絡的功能，影響腫瘤細胞分裂。

研究結果指出，觀察組緩解率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組中CTC、HE4和CA125水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示血清HE4在復發性卵巢癌患者中的上升時間早于CA125，可檢測復發情況，利于判斷預后，發現病情；CTC則動態檢測腫瘤病灶情況。經BEV聯合化療干預，能夠強化藥物對腫瘤細胞帶來的殺傷力，調節腫瘤標志物表達，BEV具有抑制VEGF活性、延緩腫瘤生長、復發及轉移等功效。

治療前，兩組患者KPS、VAS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組的KPS評分高于對照組、VAS評分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。提示，BEV聯合紫杉醇及鉑類化療臨床安全性高，不良反應小。這與李麗華等研究結果相似，其采取BEV+紫杉醇+卡鉑治療復發性卵巢癌患者中，觀察組患者僅有1例惡心嘔吐和腹痛腹瀉，癥狀均不重，經對癥處理后很快緩解。

綜上所述，應用BEV聯合紫杉醇及鉑類化療能夠有效延緩復發性卵巢癌患者病情，改善血清腫瘤標志物水平和生存質量，減少不良反應發生。