腎結石對高血壓患者血壓影響的研究進展

劉瑞豪

1.深圳市坪山區婦幼保健院（南方醫科大學坪山總醫院）坑梓社區健康服務中心，廣東 深圳 518118；2.廣州醫科大學 公共衛生學院，廣東 廣州 510182

0 引言

我國尤其是南方地區是泌尿系結石的高發地，泌尿系結石中以腎結石最為常見，輸尿管結石和下尿路結石也常與腎結石并發。目前普遍認為腎結石與高血壓的發生、發展有關，國內針對兩者關系的研究在20世紀90年代就已經開始。近年來高血壓患者的綜合健康管理越來越受到重視，針對各項高血壓危險因素的一級、二級預防對于改善高血壓患者的預后和生活質量起到了關鍵作用。而腎結石這一疾病亦是高血壓可干預的危險因素之一。本文就腎結石對高血壓患者血壓影響的研究進展作一綜述。

1 我國腎結石流行病學的研究進展

腎結石是泌尿系統的多發病，可引起腎功能減退、泌尿系感染、疼痛等損害患者生活質量的并發癥[1]。我國是腎結石病的高發地，在廣東省地區腎結石是一種常見病。有研究組認為泌尿系結石的形成與氣候關系密切，氣溫越高，該地區居民患尿路結石疾病的風險越高[2]，因此我國腎結石在每年夏季高發，而彩色多普勒超聲能有效地發現結石患者[3]。但是相比于黃種人，生活于赤道附近熱帶地區的非洲黑種人尿石癥的患病率并不高，黑種人移民至美洲并經過數代，其尿石癥患病率仍低于同地區的白種人。由此推斷黑種人或許具有不易患泌尿系結石的某些機體遺傳因素。自20世紀80年代我國實行改革開放以來，廣東省尤其是深圳經濟特區涌現來自各省市的人口，這也使得廣東省地區在一些疾病的時空分布上出現了變化。一項針對珠海市南屏鎮本地居民15，872人和由長江以北地區遷入3～10年的居民13，925人的問卷調查顯示，由長江以北地區遷入居民泌尿系結石的患病率高于當地居民[4]。在相同的飲食和氣候條件下，原長江以北地區居民更容易患泌尿系結石，或許可推測長江以北的外來人口具有某些促進結石形成的遺傳基因。一項納入了13，200例（其中居住于長江以南地區占9，812例）泌尿系結石患者的臨床調查研究顯示，上尿路結石（腎結石和輸尿管結石）患病率明顯高于下尿路結石（73.0%vs.27.0%，P＜0.01），病因不明的泌尿系結石患病率在增加，草酸鈣結石成分最常見，泌尿系結石高發年齡是20～50歲[5]。由此可知腎結石在泌尿系結石中占據重要位置，且腎結石的病因在變得復雜，多在中青年期間患病，這與當前高血壓的發病時期接近。

一項針對我國中部和北部七個不同省市地區的3，360位年齡大于40歲居民無癥狀腎結石的患病率的研究顯示，腎結石的總體患病率為8.39%，男性與女性未顯示統計學差異[6]。但另一項針對在深圳市醫院中進行健康體檢的18，734名體檢者的研究卻顯示男女性患病率不相同，男性明顯高于女性（9.68%vs.4.45%，P＜0.001），其認為男性患病率高于女性的原因與泌尿系解剖學結構差異、性激素差異和飲食生活習慣不同等有關[7]。研究認為上述兩項研究在男女性患病差異方面存在矛盾，或許是由于前者的研究對象是40歲以上的人群，未涵蓋18～40歲這一年齡層的人群，而后者僅針對來院體檢的各個年齡段的成年人，因而可反映男女性在解剖學和性激素水平、飲食生活習慣方面的差異。一項面向我國華南、華北、華中、華東、華北、東北和西南、西北7個不同區域的14個縣/區的旨在研究影響中國大陸地區成人尿石癥患病因素的調查顯示，尿石癥的患病率在14個縣/區存在差異（χ2=711.523，P＜0.001），其中以廣東省農村地區患病率最高，為35.99%，且7個區域總體患病率男性高于女性（17.35%vs.14.30%，P＜0.001）[8]。

目前國內尚未開展完整的針對全人群泌尿系結石的相關流行病學調查研究。面向某些地區的、小范圍的調查研究均支持泌尿系結石患病率逐年增加。泌尿系結石發病率居高不下與當地氣候、工作于高溫環境、汗液排出增多、未及時補充水分等有關[9]。在深圳市地區，由于大中小型工廠眾多，高溫作業的工人人數占社區居民總人數的比例較高，這亦是一項促進泌尿系結石發病率增加的原因。一項面向廣東省清遠市清新縣的水質和人口腎結石患病情況的調查顯示，每天平均飲水量大于2，000mL可以顯著降低腎結石的發生風險[10]。對于廣東省地區或深圳市，當地夏季的高氣溫、日照時間長、水質等因素無法改變，但改善工作環境、生活方式、及時補充足量水分等措施是在社區健康素養促進的宣傳或講座中可以推廣應用的，因此社區醫師可在此方面加強對當地居民的健康指導。

2 腎結石對高血壓患者的血壓影響及其病理機制

腎結石患者并發上尿路梗阻后，由于腎盂壓力升高、腎盂擴張刺激機體釋放的血栓素A2水平上升，使腎臟入球小動脈收縮，進而激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS），引起腎素、血管緊張素Ⅱ釋放增多，使機體動脈收縮并導致水鈉潴留，進而引起血壓上升。而腎盂、輸尿管處的結石阻塞尿液的流出道，使尿液排泄速度減慢，也可加重水鈉潴留，另外長時間的慢性上尿路梗阻會損傷腎臟功能，引起心房鈉利尿激素（atrial natricuretic polypeptius，ANP）等激素分泌減少，而ANP可抑制血管平滑肌的收縮[11]。

而不伴上尿路梗阻的腎結石也會影響機體血壓的調控，腎結石和高血壓是互為影響的關系，一項納入34，895名受試者的橫斷面研究顯示，高血壓患者發生腎結石的風險是血壓正常者的1.47倍[12]。國外有研究表明腎結石患病率與高血壓患病率正相關[13-14]。也有國內學者發表的病例對照研究顯示，泌尿系結石與高血壓風險升高相關（OR=1.32，95%CI 1.08～1.62）[15]。

有學者認為腎結石和高血壓具有某些一致的病理生理機制[16]，因而腎結石可引發血壓的異常[17]，使血壓出現起伏。鈣鹽是大多數泌尿系結石的主要成分，血液鈉離子濃度升高會導致尿中鈣離子濃度上升，即尿鈣排泄增多，加速泌尿系結石產生。而血液鈉離子濃度與血壓密切相關，鈉離子濃度升高會引起血壓上升。高血壓與高鈣尿的相關性已經在其他研究中得到證實，但其機制尚未闡明[18]。不伴高血壓的泌尿系結石患者每天尿鈣排泄比伴高血壓的患者低12%[19]，這說明高血壓可以使尿液中鈣離子濃度升高，促進泌尿系結石的形成。Blackwood及其研究團隊的學者研究發現，大多數正常人群每日尿鈣排泄增加0.28mmol可使收縮壓升高20mmHg（1mmHg=0.133kPa），每日尿鈣排泄增加0.22mmol可使舒張壓升高10mmHg[20]。研究認為尿鈣排泄增加是由于血液中鈉離子濃度上升所致，高鈉飲食共同導致了尿鈣增加和血壓升高，因此上述研究的發現或許只是一種相關現象，并非真正的因果關系。

腎結石與高血壓患者血壓升高的相關性的機制還可能與腎臟的鈉離子、枸櫞酸鹽、琥珀酸鹽的協同轉運有關，尿液中琥珀酸鹽增多、高草酸鹽和枸櫞酸鹽降低會增加腎臟草酸鈣結石的發生率，腎小球旁系結構中琥珀酸鹽的增多可刺激腎素分泌，從而通過RAAS激活升高血壓[21]。有動物研究發現，腎素、血管緊張素分泌增加和ROS增多與腎結石的形成有關[21]。有國外學者通過敲除雄性小鼠的slc26a6蛋白（與抑制尿液中枸櫞酸鹽重吸收相關、參與碳酸氫鹽分泌的轉運蛋白[22-23]）發現，敲除slc26a6蛋白的小鼠的尿液中枸櫞酸下降并出現腎結石，而血漿中腎素水平出現升高[24]，而腎素升高、RAAS激活同血壓異常相關。筆者認為以上研究僅能說明低枸櫞酸飲食和高琥珀酸飲食可增加腎結石發病率，同時也可使血壓升高，并不能闡明腎結石與血壓升高的因果關系。

一項納入了166名患腎結石女性和1，264名未患腎結石女性的回顧性隊列研究顯示，患腎結石女性組的子癇前期發病率高達16%，未患腎結石女性組，其子癇前期發病率則為8%，患腎結石女性妊娠期子癇前期發生率高于未患腎結石女性（16%vs.8%，P=0.002）[25]。子癇前期主要表現為血壓上升、蛋白尿或水腫等，其疾病機制包括血管內皮炎癥反應、RAAS激活、遺傳因素、營養不足等，因此推測腎結石患者體內可能也存在血管內皮的炎癥反應、RAAS激活、遺傳、營養等方面的不良因素，這些因素均與血壓上升相關。而蘭德爾斑塊學說可以解釋對這一現象的推測。蘭德爾斑塊是在腎乳頭或其周圍腎間質內形成的結晶體，其最終可形成結石，這一病理過程與血管鈣化斑塊形成的過程相似[26]。蘭德爾斑塊可刺激交感神經興奮引起血壓升高，同時其可導致腎單位喪失，使腎入球小動脈收縮，進而出現腎間質缺血、氧化應激和免疫炎癥反應而引發腎損傷，最終降低腎臟對血壓的負反饋調節，進一步加劇血壓上升。筆者認為，相比于前述的關于腎結石形成與血壓升高的病理機制的研究，蘭德爾斑塊學說認為結石中的蘭德爾斑塊可直接或間接地促使血壓升高，其被認為是血壓升高的原因之一。

腎結石的形成也與機體代謝功能異常，如血脂異常、肥胖、胰島素抵抗等有關，而這些因素均參與了人體血壓升高的過程。國內學者通過調查研究發現尿石癥的發生與低密度脂蛋白升高具有相關性，其認為低密度脂蛋白水平越高，則低密度脂蛋白轉運的膽固醇可在腎臟動脈血管內皮聚集，進而產生動脈粥樣硬化斑塊使腎動脈血流受阻，最終導致腎臟排泄功能減退而引發腎結石生成[8]。因而腎結石患者可能存在低密度脂蛋白等物質的代謝紊亂，而低密度脂蛋白升高也是高血壓發生、發展的危險因素。

綜上所述，腎結石影響高血壓患者血壓的病理機制與蘭德爾斑塊、尿鈣排泄及鈉離子、枸櫞酸鹽、琥珀酸鹽的協同轉運，以及氧化應激和免疫炎癥反應、機體代謝異常等相關，但每一種機制均缺乏足夠的證據支持。

3 展望

腎結石的形成涉及多種因素[27]，已形成的腎結石對血壓的影響也涉及多種病理機制。腎結石與高血壓的相關性已經被證實，兩者之間存在相互影響，但是其確切的病理機制仍未明確[28]。另外，腎結石作為高血壓的一項可干預因素，在社區高血壓患者的治療和管理中，對于已經接受藥物和生活方式干預的患者，其血壓是否仍受腎結石的影響及影響程度如何，目前的研究仍較少。因此可針對這一方面開展臨床研究，為高血壓的綜合性照顧和危險因素干預提供更多研究證據。