己酮可可堿緩釋片治療糖尿病足的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

李雪靖 高勝男 劉國(guó)強(qiáng)*

糖尿病足是糖尿病患者較嚴(yán)重的并發(fā)癥，是指糖尿病患者發(fā)生周圍神經(jīng)病變，以末梢神經(jīng)感覺障礙為主要特征，結(jié)合自主神經(jīng)損害，使患者存在一定程度的足部疼痛、畸形、間歇性跛行、破潰、壞疽、皮膚營(yíng)養(yǎng)性改變等臨床表現(xiàn)[1-2]。糖尿病足在糖尿病患者人群中發(fā)病率較高，我國(guó)50歲以上糖尿病患者發(fā)生糖尿病足的概率為8.1%，隨著年齡增長(zhǎng)發(fā)病率持續(xù)升高[3]。糖尿病足患者生命質(zhì)量低下，對(duì)患者生理機(jī)能帶來危害較大[4]，病情嚴(yán)重時(shí)易造成截肢風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)伴隨著死亡率升高；此外，糖尿病足患者的醫(yī)療費(fèi)用比無糖尿病足患者的醫(yī)療費(fèi)用高達(dá)10倍以上[5]，給患者及社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。給患者提供一個(gè)安全有效并減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的治療方案是目前糖尿病足治療亟須解決的臨床難題。糖尿病足的治療方法除控制血糖外，對(duì)于其自身的治療方法選擇也較多，包括改善血管微循環(huán)、治療微血管病變、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等藥物治療和清創(chuàng)術(shù)、截肢術(shù)等手術(shù)治療。己酮可可堿緩釋片是改善血管微循環(huán)的常用藥物，可顯著改善微循環(huán)和紅細(xì)胞膜變形能力，抑制血小板和紅細(xì)胞聚集，對(duì)糖尿病足有較好的治療效果，能改善血液流變學(xué)，促進(jìn)患者足潰瘍愈合[6]。目前，暫未發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)對(duì)己酮可可堿緩釋片治療糖尿病足的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，本研究基于我國(guó)本土情況，通過對(duì)己酮可可堿緩釋片和常規(guī)治療相比治療糖尿病足進(jìn)行成本-效果分析，為臨床治療方案選擇和國(guó)家醫(yī)保政策決策提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 模型構(gòu)建

根據(jù)糖尿病足的疾病進(jìn)展，以患者截肢發(fā)生率為終點(diǎn)指標(biāo)。本研究利用Treeage Pro 2011軟件，構(gòu)建為期20周的決策樹模型。在本模型中，包括治療方案和治療效果在內(nèi)共4個(gè)分支，分別為使用己酮可可堿緩釋片和常規(guī)治療兩個(gè)決策分支和是否截肢兩個(gè)機(jī)會(huì)分支，模型參數(shù)包括成本值和效果值兩類。利用此模型對(duì)己酮可可堿緩釋片和常規(guī)方案治療糖尿病足進(jìn)行短期成本-效果分析。見圖1。

圖1 兩種方案治療糖尿病足的決策樹模型

1.2 研究角度

本研究基于衛(wèi)生體系角度進(jìn)行分析。

1.3 臨床數(shù)據(jù)來源

本研究臨床效果考慮糖尿病足患者的截肢風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)此目的，國(guó)內(nèi)外關(guān)于己酮可可堿緩釋片治療糖尿病足的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究?jī)H有Ananthakrishnan等[7]的研究。因此，本研究臨床數(shù)據(jù)來源于此研究。該研究將某院就診的40例糖尿病足患者隨機(jī)分為兩組，每組20例，分別給予常規(guī)治療和己酮可可堿緩釋片治療。納入患者為Wagner分級(jí)2級(jí)以上的足潰瘍患者，排除神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性潰瘍患者。基線資料顯示，兩組患者年齡、糖尿病病程、糖尿病足病程、Wagner分級(jí)、吸煙、周圍神經(jīng)病變方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。該研究?jī)山M患者試驗(yàn)藥物用藥時(shí)長(zhǎng)為8周，隨訪時(shí)長(zhǎng)8～20周，隨訪周期以患者出院日期為準(zhǔn)。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括藥物治療有效率、住院時(shí)長(zhǎng)以及是否截肢等。未發(fā)現(xiàn)對(duì)不良反應(yīng)的描述。研究結(jié)果表明，使用己酮可可堿緩釋片治療的患者8周有效率、住院時(shí)長(zhǎng)以及截肢率均明顯優(yōu)于常規(guī)治療。本研究選取未截肢率作為成本-效果分析的效果指標(biāo)，住院時(shí)長(zhǎng)用以計(jì)算醫(yī)療成本。見表1。

表1 Ananthakrishnan研究臨床效果數(shù)據(jù)

1.4 治療方法

常規(guī)治療組：根據(jù)糖尿病足患者情況給予降血壓、降血糖、調(diào)節(jié)血脂、抗菌、擴(kuò)張血管等基礎(chǔ)治療；己酮可可堿組：在常規(guī)治療組的基礎(chǔ)上給予己酮可可堿緩釋片，口服，400 mg/次，3次/d，療程為8周。

1.5 成本的確定

基于衛(wèi)生體系角度，只考慮直接醫(yī)療成本。本研究中，己酮可可堿緩釋片藥品價(jià)格來源于藥智網(wǎng)，選取2020年全國(guó)各省中標(biāo)價(jià)，目前國(guó)內(nèi)在售的僅有石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的獨(dú)家產(chǎn)品。根據(jù)最小計(jì)量單位計(jì)算得出中位中標(biāo)價(jià)為9.89元/片，400 mg/片。根據(jù)本研究用法用量計(jì)算己酮可可堿緩釋片的藥物治療成本。其他治療費(fèi)用均來源于國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)。班繹娟等[8]對(duì)2004年全國(guó)10省市14家三甲醫(yī)院和2012年全國(guó)11省市15家三甲醫(yī)院的住院費(fèi)用及住院天數(shù)進(jìn)行比較，結(jié)果表明，經(jīng)消費(fèi)價(jià)格指數(shù)校正后，兩年的住院費(fèi)用比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但2012年住院天數(shù)縮短，日住院費(fèi)用升高。我國(guó)關(guān)于行截肢手術(shù)糖尿病足患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的大型多中心臨床研究較少，僅有2012年王愛紅等[9]發(fā)表的一篇研究；關(guān)于未行截肢手術(shù)糖尿病足患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)研究?jī)H有丁群和徐同道[10]發(fā)表的研究。王愛紅等[9]于2010年對(duì)全國(guó)39家三甲醫(yī)院行截肢手術(shù)的糖尿病足患者住院費(fèi)用進(jìn)行分析，結(jié)果顯示行截肢手術(shù)糖尿病足患者住院天數(shù)為33 d，住院費(fèi)用為26 138元；丁群等[10]對(duì)某院2018年未行截肢手術(shù)糖尿病足患者住院費(fèi)用進(jìn)行分析，結(jié)果顯示未行截肢手術(shù)糖尿病足患者住院天數(shù)為19.82 d，住院費(fèi)用為14 502.06元。根據(jù)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)折算消費(fèi)價(jià)格指數(shù)[8]、行截肢手術(shù)[9]與未行截肢手術(shù)[10]糖尿病足患者日均住院費(fèi)用，計(jì)算本研究醫(yī)療費(fèi)用。

1.6 成本-效果分析

在Treeage Pro 2011軟件中構(gòu)建決策樹模型，設(shè)置以上模型參數(shù)，進(jìn)行成本-效果分析，評(píng)估指標(biāo)為增量成本-效果比（incremental cost effectiveness ratio,ICER）。計(jì)算公式如下：ICER=（CostA-CostB）/（EffectivenessA- EffectivenessB）

1.7 不確定性分析

1.7.1 敏感性分析 本研究中，以單因素敏感性分析和概率敏感性分析來進(jìn)行參數(shù)的不確定性分析。通過單因素敏感性分析研究各因素變化對(duì)結(jié)果的影響，采用颶風(fēng)圖表示。利用蒙特卡洛模擬進(jìn)行概率敏感性分析，假設(shè)各個(gè)參數(shù)分布，并進(jìn)行重復(fù)抽樣1 000次的二階參數(shù)模擬，結(jié)果以成本-效果可接受曲線表示。各參數(shù)變動(dòng)范圍和參數(shù)分布見表2。

1.7.2 情境分析 本研究基于的數(shù)據(jù)來源文獻(xiàn)年代較早，該研究中住院時(shí)長(zhǎng)與目前糖尿病足患者住院天數(shù)[8-10,12]相比較長(zhǎng)。根據(jù)我國(guó)班繹娟等[8]的研究結(jié)果，2004年與2012年相比，糖尿病足患者住院費(fèi)用差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，設(shè)定情境如下：本研究中行截肢手術(shù)與未行截肢手術(shù)糖尿病足患者兩種住院費(fèi)用根據(jù)王愛紅等[9]和丁群等[10]研究結(jié)果利用消費(fèi)價(jià)格指數(shù)折算計(jì)算此情境成本-效果分析結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 成本-效果分析

由成本-效果分析結(jié)果可知，己酮可可堿緩釋片治療糖尿病足與常規(guī)治療相比，成本低，效果高，ICER＜0，己酮可可堿緩釋片為治療糖尿病足的經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)方案。見表3。

表3 兩種方案治療糖尿病足的成本-效果分析

2.2 不確定性分析

2.2.1 單因素敏感性分析 由颶風(fēng)圖可知，對(duì)本研究成本-效果基礎(chǔ)分析結(jié)果影響最大的因素是來自文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的未行截肢手術(shù)的住院天數(shù)，其次是未行截肢手術(shù)的住院費(fèi)用，其他因素對(duì)基礎(chǔ)分析結(jié)果影響較小，且在各參數(shù)的變動(dòng)范圍內(nèi)，基礎(chǔ)分析結(jié)果無反轉(zhuǎn)，ICER仍小于0。結(jié)果表明，本研究成本-效果分析結(jié)果具有良好的穩(wěn)健性。見圖2。

圖2 兩種方案治療糖尿病足的單因素敏感性分析颶風(fēng)圖

2.2.2 概率敏感性分析 由成本-效果可接受曲線可知，當(dāng)患者意愿支付（willing to pay, WTP）閾值在0～200 00元變動(dòng)時(shí)，患者對(duì)于己酮可可堿緩釋片治療糖尿病足的可接受概率一直高于常規(guī)治療，且隨著WTP的升高，患者對(duì)于己酮可可堿緩釋片的接受概率持續(xù)升高。概率敏感性分析結(jié)果表明，己酮可可堿緩釋片治療糖尿病足，與常規(guī)治療相比為經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)方案。成本-效果可接受曲線見圖3。

圖3 兩種方案治療糖尿病足的成本-效果可接受曲線

2.2.3 情境分析 由情境分析結(jié)果可知，在住院費(fèi)用與文獻(xiàn)研究結(jié)果一致的情境下，己酮可可堿緩釋片治療糖尿病足，相比常規(guī)治療成本低，效果高，ICER＜0，己酮可可堿緩釋片治療糖尿病足具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。情境分析結(jié)果見表4。

表4 兩種方案治療糖尿病足的情境分析結(jié)果

3 討論

糖尿病足是引發(fā)糖尿病患者生命質(zhì)量下降的主要因素之一，可延長(zhǎng)患者住院時(shí)間，造成巨額治療費(fèi)用，治療不當(dāng)會(huì)最終導(dǎo)致截肢，甚至死亡。糖尿病足的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，包括周圍血管疾病、周圍神經(jīng)病變、感染三類[13]，及早治療、加快足潰瘍愈合、減少截肢率是其治療的主要目的，對(duì)于疾病預(yù)后、提高患者生命質(zhì)量、減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)具有重要臨床意義。

本研究基于衛(wèi)生體系角度，利用Treeage Pro 2011軟件構(gòu)建為期20周的決策樹模型，模型效果指標(biāo)為未截肢率，效果數(shù)據(jù)來源于早期的一篇RCT研究，成本數(shù)據(jù)來源于網(wǎng)絡(luò)公共平臺(tái)和基于本土數(shù)據(jù)的費(fèi)用分析文獻(xiàn)，對(duì)己酮可可堿緩釋片和常規(guī)治療對(duì)比治療糖尿病足的成本-效果進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。基礎(chǔ)分析結(jié)果表明，己酮可可堿緩釋片治療糖尿病足費(fèi)用低，截肢率低，ICER＜0。單因素敏感性分析結(jié)果顯示，對(duì)結(jié)果影響最大的因素是未行截肢手術(shù)糖尿病足患者的住院時(shí)長(zhǎng)，在各參數(shù)變動(dòng)范圍內(nèi)，基礎(chǔ)分析結(jié)果未發(fā)生反轉(zhuǎn)；概率敏感性分析結(jié)果顯示，己酮可可堿緩釋片的可接受概率始終高于常規(guī)治療組；情境分析結(jié)果顯示，在住院費(fèi)用與文獻(xiàn)研究結(jié)果一致的情境下，ICER＜0，結(jié)果具有穩(wěn)健性。由此說明，己酮可可堿緩釋片治療糖尿病足與常規(guī)治療相比具有成本-效果優(yōu)勢(shì)，為經(jīng)濟(jì)性方案。

己酮可可堿是一種甲基黃嘌呤衍生物，為非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，由于其獨(dú)特的藥理作用，對(duì)改善糖尿病足患者血管微循環(huán)具有很大幫助。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于己酮可可堿緩釋片治療糖尿病足的文獻(xiàn)多與常規(guī)治療比較，研究結(jié)果顯示，與常規(guī)治療比較，能明顯提高糖尿病足患者的生命質(zhì)量[14]，縮短足潰瘍的愈合時(shí)間，縮小創(chuàng)傷面[15]，提高治療有效率，是治療糖尿病足患者的有效措施。

本研究對(duì)己酮可可堿治療糖尿病足的成本-效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)臨床治療和醫(yī)保政策決策均有參考價(jià)值，同時(shí)也彌補(bǔ)了己酮可可堿緩釋片治療糖尿病足的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究空白。但本研究也存在一定的局限性：1）臨床數(shù)據(jù)來源于RCT研究，對(duì)照選取常規(guī)治療進(jìn)行研究，未進(jìn)行同類藥物的經(jīng)濟(jì)性比較，難以判斷何種治療方案在經(jīng)濟(jì)學(xué)上更優(yōu)；2）臨床數(shù)據(jù)來源國(guó)外RCT研究，樣本量較小，時(shí)代久遠(yuǎn)，可能造成本研究藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)果具有一定偏倚性。因此，需要基于我國(guó)本土的大樣本量真實(shí)世界研究對(duì)己酮可可堿緩釋片治療糖尿病足進(jìn)行進(jìn)一步的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，以佐證此結(jié)果。

綜上所述，己酮可可堿緩釋片治療糖尿病足，相比常規(guī)治療更具成本-效果優(yōu)勢(shì)，能為臨床用藥和醫(yī)保政策決策提供參考依據(jù)。