基于網狀Meta分析的6種口服中成藥聯合阿奇霉素治療小兒支原體肺炎的有效性、安全性及經濟性評價

李錦田 張凱楠 周 婧 顏明智 滕 亮*

支原體肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia,MPP）是兒科常見的呼吸系統疾病之一，以發熱、咳嗽為主要臨床癥狀[1-2]。由于小兒生理機能尚未成熟，對于黏附于呼吸道寄生致病的肺炎支原體（mycoplasma pneumonia, MP）的免疫保護作用較弱，MPP發病率在小兒肺炎中逐年升高[3]。隨著病程延長會引發嚴重感染，對小兒的神經、消化和心血管系統造成不良影響。大環內酯類、四環素類和氟喹諾酮類作用于MP核糖體可有效抑制其蛋白質的合成，其中具有良好依從性和耐受性的阿奇霉素成為治療的首選，但隨著抗生素的普遍使用，MP耐藥率和不良反應發生率也逐漸升高[4-5]。

中成藥聯合阿奇霉素可發揮多處方、多靶點、多途徑特點提高治療MPP的效果[6]，改善臨床癥狀體征，如縮短退熱時間、咳嗽消失時間，效果優于單用同劑型阿奇霉素[7-8]。《兒童肺炎支原體肺炎中西醫結合診治專家共識（2017年制定）》[9]提出，MPP的西醫診療與中醫個體化辨證施治相結合。通過文獻調研與臨床訪談，6種中成藥（小兒消積止咳口服液、小兒肺熱咳喘口服液、小兒豉翹清熱顆粒、小兒肺咳顆粒、金振口服液、小兒肺熱咳喘顆粒）聯合阿奇霉素常用于臨床治療MPP。中成藥可通過抗炎、免疫調節和IgM反應抑制發揮治療效果，但中成藥聯合阿奇霉素治療MPP療效直接對照研究較少[10]。因此本研究采用網狀Meta分析間接對6種中成藥聯合阿奇霉素治療MPP的臨床療效性、安全性和經濟性進行評價，以期為臨床治療MPP提供借鑒與參考。

1 資料與方法

1.1 網狀Meta分析

1.1.1 文獻檢索策略 本研究以中文檢索詞：“小兒消積止咳口服液”“小兒肺熱咳喘口服液”“小兒豉翹清熱顆粒”“小兒肺咳顆粒”“金振口服液”“小兒肺熱咳喘顆粒”“小兒支原體肺炎”“阿奇霉素”；英文檢索詞：“Xiao’er Xiaoji Zhike Oral Liquid”“Xiao’er Feire Kechuan Oral Liquid”“Xiao’er Chiqiao Qingre Granules”“Xiao’er Feike Granules”“Jinzhen Oral Liquid”“Xiao’er Feire Kechuan Granules”“MPP”“Azithromycin”在Pubmed、Embase、Cochrane Library、中國期刊全文數據庫、萬方數據知識服務平臺、中文期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫檢索。檢索時限為建庫至2021年5月15日。

1.1.2 納入與排除標準 納入標準：1）研究設計為隨機對照試驗；2）研究對象為MPP小兒患者；3）干預措施為小兒消積止咳口服液、小兒肺熱咳喘顆粒、小兒肺熱咳喘口服液、小兒豉翹清熱顆粒、小兒肺咳顆粒和金振口服液分別聯合阿奇霉素；4）結局指標包括痊愈率、總有效率、不良反應發生率。

排除標準：1）觀察性研究；2）數據不明確、數據重復利用或重復發表的文獻；3）個案報道；4）綜述；5）阿奇霉素聯合6種中成藥以外藥品的研究；6）動物實驗和體外實驗。

1.1.3 文獻質量評價 納入文獻的偏倚風險按照Cochrane協助組織提供的Revman軟件內置Cochrane 風險偏倚評估工具進行評價，由2位研究人員進行獨立評價，若有意見分歧可通過討論判定。

1.1.4 數據提取 由2位研究人員根據納排標準獨立檢索確定最終納入研究的文獻，文獻依次導入Endnote文獻管理軟件。利用Excel數據資料表提取信息：1）中成藥聯合阿奇霉素治療組與阿奇霉素對照組的基線特征；2）干預措施的詳細描述；3）療程；4）痊愈率=痊愈例數/總例數×100%；5）總有效率=（痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總數×100%；6）不良反應發生率。

1.1.5 統計學分析 本研究使用R軟件，采用貝葉斯框架進行網狀Meta分析，計數資料采用相對危險度（relative risk, RR）值作為效應分析統計量，各效應量均提供其95%置信區間（95%CI）。

1.2 藥物經濟學評價

1.2.1 模型結構 本研究采用決策樹模型對6種中成藥（小兒消積止咳口服液、小兒肺熱咳喘顆粒、小兒豉翹清熱顆粒、小兒肺熱咳喘口服液、小兒肺咳顆粒、金振口服液）分別聯合阿奇霉素與阿奇霉素進行成本-效果分析。參考已發表的文獻[11-12]，MPP的臨床治療原則相似，因此決策樹模型的結構一致。模型主要評價7 d短期的成本-效果。

1.2.2 成本與效果信息 由于本研究觀察組為中成藥聯合用藥，患者的治療成本只考慮直接醫療成本。根據日均藥品費用和藥品使用的療程天數對療程治療成本進行估算，即療程治療成本=療程用藥天數×日均藥品費用，療程天數假設以阿奇霉素藥品說明書中療程天數為基準，日均藥品費用根據藥品說明書中用法用量與藥智數據庫提供的藥品單位制劑中標均價進行計算。

采用單組率Meta分析對照組阿奇霉素的痊愈率、總有效率、不良反應發生率，采用網狀Meta分析得到6種中成藥聯合阿奇霉素與阿奇霉素對照組之間的RR值，中成藥聯合阿奇霉素組痊愈率、總有效率、不良反應發生率=阿奇霉素單組率×RR值。

1.2.3 增量成本-效果分析 對6種中成藥干預措施采用基于決策樹模型的成本-效果分析，Treeage 2019軟件分析阿奇霉素與6種中成藥干預措施的增量成本-效果比（ICER）值得出優勢方案。由于MPP的終點指標為治愈，因此痊愈指標更能反映患者的預后情況，本研究僅對主要研究指標MPP痊愈率進行增量成本-效果分析，使用公式1計算ICER，即每增多1單位效果需要付出的成本。

2 結果

2.1 檢索結果及風險偏倚判斷

2.1.1 文獻納入情況 根據檢索詞在中英文數據庫中共檢索到1 034篇文獻，按照納入排除標準閱讀題目、摘要與全文，最終納入67篇臨床隨機對照試驗文獻。其中小兒消積止咳口服液相關文獻19篇、小兒肺咳顆粒4篇、小兒豉翹清熱顆粒8篇、金振口服液3篇、小兒肺熱咳喘顆粒3篇、小兒肺熱咳喘口服液30篇，共計7 166例患者。文獻檢索流程見圖1。2.1.2 文獻質量評估 文獻總體質量偏低，29篇文章中提到隨機，但未提及隨機方法，67篇文獻均未提及是否采用盲法，1篇文獻采用分配隱藏，但表述不清，納入文章結果數據描述完整。見圖2～3。

圖1 文獻篩選流程

圖2 隨機對照試驗文獻風險偏倚總結

圖3 臨床隨機對照試驗文獻風險偏倚分析

2.2 網狀Meta分析

2.2.1 網狀關系 小兒消積止咳口服液+阿奇霉素、小兒肺熱咳喘口服液+阿奇霉素與阿奇霉素兩點間線段最粗，表明這些藥物之間比較頻率較高。見圖4。

圖4 納入所有聯合阿奇霉素研究證據網絡

2.2.2 總有效率 57項研究[7-8,13-67]報道了6種中成藥分別聯合阿奇霉素治療MPP的總有效率，在此基礎上進行網狀Meta分析（圖5）。以阿奇霉素作為對照組，結果顯示阿奇霉素與小兒消積止咳口服液[RR=1.15，95%CI（1.10～1.22）]、小兒肺熱咳喘口服液[RR=1.19，95%CI（1.14～1.24）]、小兒豉翹清熱顆粒[RR=1.11，95%CI（1.03～1.21）]、小兒肺咳顆粒[RR=1.20，95%CI（1.08～1.34）]、金振口服液[RR=1.20，95%CI（1.06～1.36）]聯合阿奇霉素治療組總有效率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。對照組阿奇霉素總有效率單組率分析結果為0.83，小兒肺咳顆粒與金振口服液聯合治療組總有效率最高為0.99，小兒消積止咳口服液總有效率為0.95。見表1。

表1 小兒MPP總有效率風險比RR值和阿奇霉素療法的總有效率

圖5 各中成藥聯合阿奇霉素組總有效率森林圖

2.2.3 痊愈率 54項研究[7-8,13-38,40-41,43-56,58-67]報道了6種中成藥聯合阿奇霉素治療MPP的痊愈率，在此基礎上進行網狀Meta分析（圖6）。以阿奇霉素作為對照組，網狀Meta分析結果顯示阿奇霉素與小兒消積止咳口服液[RR=1.51，95%CI（1.29～1.77）]、小兒肺熱咳喘口服液[RR=1.44，95%CI（1.29～1.62）]聯合阿奇霉素比較，痊愈率存在統計學差異（P＜0.05）；小兒豉翹清熱顆粒[RR=1.15，95%CI（0.94～1.42）]、小兒肺咳顆粒[RR=1.33，95%CI（0.94～1.89）]、金振口服液[RR=1.33，95%CI（0.97～1.84）]、小兒肺熱咳喘顆粒[RR=1.26，95%CI（0.66～2.44）]聯合阿奇霉素治療組與阿奇霉素組比較，痊愈率優于阿奇霉素組。阿奇霉素組痊愈率單組率分析結果為0.43，小兒消積止咳口服液聯合阿奇霉素組痊愈率最高為0.64。見表2。

表2 小兒MPP痊愈率風險比RR值和阿奇霉素療法的痊愈率

圖6 各中成藥聯合阿奇霉素組痊愈率森林圖

2.2.4 不良反應發生率 35項研究[7,13,18,22,24-25,27,30,38-42,45,47-48,50-51,53,55-56,58-62,68-76]報道了5種中成藥聯合阿奇霉素治療MPP的不良反應，對不良反應發生率進行網狀Meta分析，見圖7。網狀Meta分析結果顯示以阿奇霉素作為對照組，小兒消積止咳口服液[RR=0.88，95%CI（0.49～1.58）]、小兒肺熱咳喘口服液[RR=0.46，95%CI（0.28～0.73）]、小兒豉翹清熱顆粒[RR=0.50，95%CI（0.22～1.10）]、小兒肺咳顆粒[RR=0.34，95%CI（0.16～0.74）]聯合阿奇霉素治療組能夠降低惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應發生率，與金振口服液[RR=1.82，95%CI（0.55～7.10）]聯合阿奇霉素治療組比較，阿奇霉素可降低不良反應發生率。對照組阿奇霉素不良反應發生率單組率分析結果為0.16，小兒消積止咳聯合阿奇霉素不良反應發生率為0.14。見表3。

表3 阿奇霉素及中成藥聯合治療組不良反應發生率

圖7 各中成藥聯合阿奇霉素組不良反應發生率森林圖

2.3 成本-效果分析

本研究從支付方角度出發，成本計算只考慮6種中成藥治療MPP藥物產生的直接費用（表4）。增量成本-效果分析結果顯示（表5），6種中成藥聯合阿奇霉素治療方案中，與阿奇霉素比較小兒肺熱咳喘口服液聯合阿奇霉素方案ICER最低為444.89元，小兒消積止咳口服液聯合阿奇霉素痊愈率最高，其與小兒肺熱咳喘口服液聯合阿奇霉素比較ICER為4 288.67元，采用2020年中國人均國內生產總值（GDP）72 447元作為意愿支付閾值，ICER小于意愿支付閾值，小兒肺熱咳喘口服液聯合阿奇霉素與小兒消積止咳口服液聯合阿奇霉素相較于小兒豉翹清熱顆粒、小兒肺熱咳喘顆粒、小兒肺咳顆粒與金振口服液聯合阿奇霉素方案是可能的優勢策略。

表4 藥品日成本

表5 中成藥聯合阿奇霉素與阿奇霉素之間痊愈率的ICER-54項研究

2.4 敏感性分析

由于藥物經濟學研究的效果數據來源于隨機對照試驗，數據的外推性較差，與臨床的實際情況可能存在偏差，對經濟性評價可能產生影響的因素進行敏感性分析是必要的。所納入文獻中觀察組藥物治療療程多數為7～14 d，且不同年齡組患兒的用藥劑量差異較大，可能會對經濟性評價產生影響。因此，在成本不變的情況下，本研究以治療療程（14 d）和患兒年齡（4歲）時的用藥劑量做單因素敏感性分析。單因素敏感性分析結果顯示療程14 d時（表6），其與成本-效果分析結果一致，小兒肺熱咳喘口服液聯合阿奇霉素與小兒消積止咳口服液聯合阿奇霉素相較于小兒豉翹清熱顆粒、小兒肺熱咳喘顆粒、小兒肺咳顆粒與金振口服液聯合阿奇霉素方案是可能的優勢策略。

表6 療程14 d對痊愈率的ICER敏感性分析

在單位制劑價格不變的情況下，對患兒年齡（4歲）因素進行單因素敏感分析（表7），其與成本-效果分析結果一致，小兒肺熱咳喘口服液聯合阿奇霉素與小兒消積止咳口服液聯合阿奇霉素相較于小兒豉翹清熱顆粒、小兒肺熱咳喘顆粒、小兒肺咳顆粒與金振口服液聯合阿奇霉素方案是可能的優勢策略。

3 討論

MPP由感染支原體病菌所致，并可通過飛沫傳播，由于小兒支氣管管腔較窄、黏膜豐富、纖毛運動較弱，極易受到支原體病菌感染。臨床癥狀主要表現為干咳、咳嗽伴有肺部啰音，若不能采取有效治療措施，可能會導致心肺臟器功能受損，嚴重影響患兒的生命健康[77]。

中成藥與抗菌藥物聯用治療MPP在臨床上已廣泛應用[78]，但對于中成藥聯用阿奇霉素方案之間直接比較藥效的研究較少，本研究對臨床直接比較6種中成藥聯用阿奇霉素治療MPP的有效性、安全性和經濟性進行了有益的探索。阿奇霉素雖能夠較強清除支原體病菌，但長期用藥對小兒胃腸道和肝功能損傷較大[79]，且對MPP引起的咳嗽、肺部啰音癥狀改善不明顯[80]，故臨床長期用藥局限性較大。有臨床研究表明，小兒消積止咳口服液與西藥聯合使用具有協同作用，能夠提高有效率和縮短肺部啰音消失時間[50,74]。在本研究中發現，小兒消積止咳口服液聯合阿奇霉素治療MPP痊愈率在6種中成藥中排第一，且成本-效果評價發現其具有經濟性。小兒消積止咳口服液是由桔梗、檳榔、枳實、山楂、炙枇杷葉、連翹等中藥制成，具有消積導滯化痰、清熱宣肺止咳之功效，可改善腸胃功能，宣暢肺氣，使得患兒免疫能力提高，有效抵御清除病原體，緩解頑固性咳嗽，臨床中常用于治療MPP[81]，與阿奇霉素聯用后可縮短治療MPP的病程，提高了患兒的治療依從性，有利于改善患兒臨床癥狀[82]。

本研究存在的局限性：1）共納入67篇文獻，文獻總體質量不高，67篇文獻中有44篇文獻未提及正確隨機分配方法，67篇文獻均未提及是否采用盲法開展試驗，存在一定的信息偏倚；2）藥品生產廠家、給藥方式、給藥時長和患者年齡導致本研究存在異質性，影響結果的真實性與可靠性；3）缺少直接比較中成藥藥效的隨機對照試驗，本研究結果以阿奇霉素為橋梁對6種中成藥進行間接比較，影響結果的穩定性。網絡結構為星狀結構（即無閉環形成），故一致性檢驗無法通過統計方法實現。因此，嚴格遵守納排標準，關注影響中成藥治療MPP有效性及不良反應等因素，采用隨機效應模型或亞組分析尋找異質性來源[83]。4）無法獲得患者住院產生的其他費用，因此在經濟性評價中，只對治療藥物所產生的成本進行評價。鑒于本研究發現的局限性，在隨機對照試驗設計階段，應采用嚴格的隨機分配方法，并采用盲法以減少試驗人員或受試對象在試驗過程中產生的偏倚，嚴格遵守納入和排除標準，減少選擇偏倚的發生。

綜上所述，中成藥聯合阿奇霉素治療MPP療效優于阿奇霉素單獨治療，其中小兒肺咳顆粒與金振口服液聯合阿奇霉素在總有效率指標上有優勢，但小兒消積止咳口服液聯合阿奇霉素治療MPP的痊愈率優于其他5種中成藥聯合用藥組，且小兒消積止咳口服液聯合用藥能夠減少阿奇霉素治療產生的不良反應。6種中成藥聯合阿奇霉素治療方案中，小兒消積止咳口服液聯合阿奇霉素和小兒肺熱咳喘口服液聯合阿奇霉素治療MPP是具有藥物經濟學優勢的治療方案。