基于馬爾科夫模型非瓣膜性心房顫動治療策略的藥物經濟學評價

王 栓 黃 燦 齊臘梅

心房顫動是臨床常見的心律失常類型，在心房顫動患者中多數為非瓣膜性心房顫動[1]。有研究表明，我國35歲以上心房顫動患者超過487萬例，患病率為0.71%，75歲以上老年人患病率近3%[2]。研究顯示，心房顫動導致患者生命質量下降的主要原因是血栓栓塞并發癥，而卒中是最常見的并發癥類型之一[3]。因此，預防心房顫動引起的血栓栓塞事件，是心房顫動治療中的重要環節。

目前用于心房顫動卒中預防的口服抗凝藥物有經典藥物華法林與新型口服抗凝藥物。華法林療效確切，但易受基因多態性、食物、藥物、疾病狀態等影響，且需要定期監測凝血相關指標，以調整劑量，所以患者對該類藥物的依從性較差。新型口服抗凝藥物利伐沙班具有生物利用度高、與食物藥物相互作用少、無需實驗室監測等特點[4]，雖然其能彌補華法林的不足，但價格昂貴[5]。所以本研究運用馬爾科夫（Markov）模型對利伐沙班與華法林治療非瓣膜心房顫動患者進行成本-效果分析，并用單因素敏感性分析及概率敏感性分析對結果進行驗證。

1 資料與方法

1.1 Meta分析

1.1.1 文獻檢索 計算機檢索PubMed、Embase、Web of science、中國期刊全文數據庫、中文期刊全文數據庫和萬方數據知識服務平臺，檢索時限為2011年1月1日至2021年5月1日。英文關鍵詞為“Rivaroxaban”“Novel oral anticoagulants”“NOACs”“Warfarin”“Atrial fibrillation”“AF”“Nonvalvular atrial fibrillation”“NVAF”“Randomized controlled trial”“RCT”。中文關鍵詞為“利伐沙班”“新型口服抗凝藥”“華法林”“心房顫動”“房顫”“非瓣膜性心房顫動”“非瓣膜性房顫”“隨機對照試驗”。

1.1.2 納入與排除標準 納入標準：研究對象為年齡＞18歲的需抗凝治療的非瓣膜性心房顫動患者；干預措施：試驗組患者給予利伐沙班，對照組患者給予華法林；結局指標為栓塞事件（缺血性腦卒中、肺栓塞、下肢靜脈栓塞、心肌梗死）、出血事件[輕微出血（牙齦出血、皮膚出血、瘀斑、痰中帶血、鏡下血尿）；少量出血（肉眼血尿、血便、黑便、咯血、嘔血等）；大出血（1次出血量＞300 ml、出血性腦卒中）]、其他不良反應（腹脹、失眠、呼吸困難、頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、皮疹等）；研究類型為國內外公開發表的隨機對照試驗。

排除標準：個案報道、動物實驗、綜述、重復發表的論文、僅有摘要而無全文、原文未公開發表、研究對象為瓣膜性心房顫動、未設置對照組的研究、試驗設計不合理、結局指標不一致的研究。

1.1.3 資料提取和質量評價 由兩位研究員按照納入、排除標準獨立進行文獻篩選，并交叉核對，遇到分歧通過討論協商等方式解決。提取信息包括研究設計類型、第一作者姓名、發表時間、患者的基本信息、樣本量、給藥方案、給藥劑量、隨訪時間、結局指標。根據Jadad質量評分標準評價文獻質量，總分0～3分為低質量文獻，4～7分為高質量文獻。

1.2 成本數據

成本=直接成本+間接成本+隱性成本。由于間接成本和隱性成本有諸多不確定的因素，為方便計算只考慮直接成本。直接成本包括直接醫療成本及直接非醫療成本。由于本研究的患者年齡層次不同，且分別來自不同經濟條件的家庭，其誤工費、交通費等直接非醫療成本也較難統計，本研究從患者角度，只以直接醫療成本計算。藥品價格來源于某三甲醫院，醫療檢查成本來源于李偉等[6]報道的數據。見表1～2。

表1 藥品價格信息

表2 1年的成本信息(元)

1.3 決策分析

1.3.1 模型假設 本研究從支付者角度出發，采用Markov模型，在Meta分析的基礎上，模擬非瓣膜性心房顫動患者分別使用利伐沙班與華法林治療的過程，并進行成本-效果分析及敏感性分析。2019年國民經濟和社會發展統計公報[7]顯示，我國人均國內生產總值（GDP）為70 892元，假設意愿支付（WTP）閾值為3倍人均GDP，即212 676元。根據《心房顫動：目前的認識與治療建議2018》[8]心房顫動導致缺血性腦卒中的致死率近20%及Tengs和Lin[9]報道缺血性卒中或腦出血后死亡率風險增加3.7倍，1）假設患者發生栓塞事件及出血事件后每一周期增加10%的死亡率；2）假設所有患者在進入長期Markov模型前均處于穩定期狀態；3）假設模型內人群接受固定治療，且用藥依從性為100%，利伐沙班和華法林治療非瓣膜心房顫動的效果不隨時間而改變；4）假設兩組其他藥物成本及急性事件處理成本相同。

1.3.2 Markov模型構建 根據非瓣膜性心房顫動自然病程的轉歸，設立4個Markov狀態：穩定狀態、出血狀態、栓塞狀態、死亡狀態；其中死亡為吸收狀態，患者進入相應的Markov狀態，之后再4個狀態之間相互轉移。本研究設置循環周期為1個月，模擬時限設定為20年。

1.3.3 Markov模型參數 本研究根據Meta分析數據分別計算兩種治療方案的出血發生率、栓塞發生率，全因死亡率來源于Miller等[10]的研究，利伐沙班組的全因死亡發生概率為3.01%、華法林組的全因死亡發生概率為3.43%。

1.3.4 效果數據 本研究用質量調整生命年（quality adjusted life year, QALY）作為效果指標。QALY是由患者所處狀態的健康效用值乘以處于該狀態的時間計算得出。其中，健康患者的健康效用值假設為1，死亡狀態的健康效用值為0。本研究采用了Gabilondo等[11]的相關效用值數據：非瓣膜性心房顫動使用利伐沙班的健康效用值為0.87，華法林的健康效用值為0.84。

圖1 非瓣膜性心房顫動患者Markov模型中狀態間的相互轉換關系

1.3.5 敏感性分析 參數的不確定性可以采用單因素、多因素、極值分析法等確定型敏感性分析，也可以采用蒙特卡洛模擬進行概率敏感性分析，以評估運算結果的穩定性。

1.4 統計學分析

采用Revman 5.4對利伐沙班與華法林治療非瓣膜性心房顫動的栓塞事件及出血事件發生率進行Meta分析，用相對危險度（relative risk, RR）作為統計量，使用χ2檢驗進行異質性檢驗（檢驗水平為α=0.05）。利用TreeAge Pro 2011建立Markov模型進行成本-效果分析，并進行敏感性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及質量評價

初步檢索到相關文獻1 025篇，排除重復文獻357篇，閱讀題目和摘要后納入364篇，通過閱讀全文剔除350篇，最終納入14篇研究[12-25]，如圖2所示。14篇研究均為隨機對照試驗，有1 280例患者，試驗組為10 mg利伐沙班，對照組為華法林，通過監測國際標準化比值（INR）調整劑量，平均隨訪6～7個月，兩組患者性別、年齡等基本情況比較差異無統計學意義。

圖2 文獻篩選流程

2.2 Meta分析

Meta分析結果顯示，利伐沙班與華法林治療非瓣膜性心房顫動時，兩者栓塞事件發生率與出血事件發生率比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見圖3～4。

圖3 利伐沙班與華法林栓塞事件發生率的Meta分析森林圖

圖4 利伐沙班與華法林出血事件發生率的Meta分析森林圖

2.3 Markov模型分析

WTP閾值為212 676元，分析期限為240周，對Markov模型進行回乘分析，比較兩種治療方案的成本-效果。利伐沙班預期健康產出分別為16.87 QALYs，華法林為16.22 QALYs。與華法林相比，利伐沙班的增量成本為16 288.000元，增量效果為0.65 QALYs，增量成本-效果比（ICER）25 058.462元/QALY＜WTP，利伐沙班更具經濟學優勢。見表3。

表3 利伐沙班與華法林治療非瓣膜性心房顫動患者的成本-效果分析結果

2.4 概率敏感性分析

當列隊人群為10 000時，WTP閾值為212 676元，定義成本服從正態分布，效果服從Beta分布，對Markov模型進行概率敏感性分析。見圖5。當成本達到WTP閾值時，利伐沙班的接受概率為100%。

圖5 成本-效果可接受曲線

2.5 單因素敏感性分析

單因素敏感性分析結果表明利伐沙班的成本對結果影響較為顯著。見圖6。

圖6 單因素敏感性分析颶風圖

3 討論

近年來，藥物經濟學在由國家醫保部門組織的藥品談判中發揮著重要作用，是為合理配置衛生資源而新興的一門交叉學科[26]。藥物經濟學評價是采用藥物經濟學方法對不同藥物干預措施的投入（成本）和產出（健康效果）進行綜合考察。利用決策樹分析模型可以對兩種及以上藥品治療某種疾病進行藥物經濟學評價。一般針對不同疾病選擇不同的決策分析模型：急性病、無過多并發癥的疾病使用決策樹模型進行模擬；慢性病、并發癥較多的疾病采用Markov模型進行模擬。非瓣膜性心房顫動是一種慢性、并發癥較多的疾病，所以本研究選擇Markov模型進行模擬。

本研究通過建立Markov模型，對非瓣膜性心房顫動的疾病進程進行模擬，對利伐沙班和華法林預防卒中的經濟性進行分析。假設WTP閾值為212 676元，分析期限為20年，結果顯示利伐沙班是優勢方案，與華法林相比，利伐沙班每多增加1個QLAY，需要多付出25 058.462元明顯小于WTP閾值，故利伐沙班具成本-效果優勢。

敏感性分析是指從眾多不確定性因素中找出對投資項目經濟效益指標有重要影響的敏感性因素，并分析、測算其對項目經濟效益指標的影響程度和敏感性程度，進而判斷項目承受風險能力的一種不確定性分析方法[27]。藥物經濟學評價中應該同時報告確定型敏感性分析和概率敏感性分析結果以分析參數的不穩定性。本研究的概率敏感性分析結果顯示：WTP閾值為212 676元，列隊人群為10 000時，當成本達到WTP閾值時，利伐沙班的接受概率為100%；單因素敏感性分析結果顯示：利伐沙班組成本對方案凈效益的影響較大。概率敏感性分析和單因素敏感性分析均提示本模型分析結果較為穩定。

本研究是基于文獻的藥物經濟學評價，是通過對試驗類研究文獻的系統性整合和分析，實現了基于廣泛證據而非具體試驗的經濟學評價，從而可以更好地適應研究目的[28]。但本研究存在一定局限性，內部有效性較低，需要大規模的前瞻性研究對結論進行驗證。近年來，隨著藥品價格的調整和人們生活水平的提高，利伐沙班與華法林的藥物經濟學評價結果可能也隨之變化。所以，利伐沙班與華法林的藥物經濟學評價結果需要不斷論證。