復合式冷熱消融系統治療腫瘤的Mini-衛生技術評估

曹曉萌 高 嵩 朱 旭 王 梅 張宏志 成學慧*

從傳統的治療方法上來看，腫瘤可利用外科手術、放療、化療來治療，為盡可能降低患者的創傷，微創治療已占據越來越重要的地位。消融治療是目前腫瘤局部微創介入治療的最主要方法，其以影像設備為引導，利用一根或多根細的穿刺針刺入腫瘤內，在腫瘤內注射化學物質或加熱、冷凍殺死腫瘤細胞，從而引起腫瘤組織壞死、吸收，達到減少或消滅腫瘤的作用。復合式冷熱消融技術是中國原創的集成冷凍消融和高溫熱消融于一體的新型消融技術。其利用冷凍消融導致細胞內外形成冰晶，造成機械性損傷及滲透壓差脫水引發細胞壞死，引起亞致死區細胞凋亡，同時利用高溫熱消融的止血功效減少出血，不同的消融技術融合，相互取長補短，對腫瘤殺滅更徹底，具備良好的安全性和有效性，用于治療實體腫瘤前景廣闊[1]。

衛生技術評估（health technology assessment,HTA）指利用循證醫學證據，對衛生技術的特性、有效性、安全性和經濟性等方面進行系統評價，為決策者制定政策提供科學依據。對于需要快速決策但資源有限的醫院而言，開展綜合性HTA存在諸多困難，不符合現實需求。Mini-衛生技術評估（Mini-HTA）應運而生，基于醫院實際需求進行HTA，具有評估效率高、耗費資源少等優勢，為醫院決策者遴選藥品、引入醫療技術設備等提供參考依據。本研究采用Mini-HTA方法全面評估復合式冷熱消融系統，為醫院是否引入該醫療設備提供證據支撐。

1 資料與方法

1.1 一般資料

資料來源為文獻檢索和專家、科室咨詢。文獻檢索以“冷熱消融治療”“低溫消融治療”“冷凍消融治療”、“康博刀”、“co-ablation system”等為關鍵詞在PubMed、Emabse、Cochrane Library、中國期刊全文數據庫、萬方數據知識服務平臺數據庫以及國內外HTA機構官方網站及相關數據庫中，進行主題詞加關鍵詞檢索。檢索時限從建庫至2021年8月30日。語種限定為中文和英文。

1.2 方法

Mini-HTA是通過由一系列標準條目組成的評估清單來實施的。其中最具代表性的是丹麥衛生技術評估中心（DACEHTA）制定的Mini-HTA評估清單[2]，對新技術的評估內容主要包括5個層面，即基本情況、技術、患者、醫院以及經濟層面，問題總數為26個[3]。技術層面包括使用范圍、與傳統技術差別、對患者影響（包含安全和有效）、是否被國家或機構推薦等；患者層面包括心理、生理及社會活動影響；醫院層面包括軟硬件條件的考慮、對現有診療項目的影響、是否有成功案例等；經濟層面包括醫院運營費用和收益、患者費用的增加或減少等。評估時可根據醫院情況、決策標準和評估進度安排對清單的項目進行刪減。

本研究的Mini-HTA方法以DACEHTA制定的Mini-HTA評估清單為參考，基于本院實際需求，整合復合式冷熱消融系統在安全性、有效性、經濟性和社會與倫理影響等方面的證據，對其進行全面系統評價。

2 評估結果

2.1 技術特性

2.1.1 創新性 復合式冷熱消融系統對腫瘤的破壞力更強，前期實驗結果顯示，冷凍消融后加熱復溫可導致細胞內化學成分變化，冷熱交替導致相變溫度升高，熱容變低，更容易破壞細胞[4]。

復合式冷熱消融針的針體有3層內腔（圖1），最內層是液氮和無水乙醇的流入通道，中間層是廢液和廢氣的流出通道，最外層是真空絕熱層，可有效防止對穿刺通路的凍傷和燙傷。

圖1 復合式冷熱消融針的針體結構

同時，設備采用了液氮等極易獲取的耗材，取代了以往進口器械對氬氣、氦氣等不可再生氣體的依賴，明顯降低了手術治療成本，具備良好的推廣應用前景。

2.1.2 適應證 冷凍消融可治療不同分期的肺癌[5]、胰腺癌[6]、前列腺癌[7]、骨與軟組織腫瘤[8]、癌痛[9]，有效控制早期腫瘤進展，治療早期肝癌可達到類似外科手術切除的效果[10]。冷凍消融治療可以提高晚期非小細胞肺癌的治療效果，改善患者免疫功能，延長生存期，提高生命質量[11]。經過充分的調研，復合式冷熱消融系統在其他醫院已應用于多瘤種的治療，包括胰腺、肺部、乳腺、頜面部腫瘤等。

2.1.3 安全性 一項前瞻性、非劣效性、多中心、隨機對照試驗[5]比較了冷熱復合消融系統與氬氦冷凍消融系統治療中國Ⅲ～Ⅳ期非小細胞肺癌患者的有效性和安全性，安全性結果顯示冷熱復合消融系統和氬氦冷凍消融系統組并發癥（氣胸、胸腔積液、咯血、心包積液和穿刺部位局部出血）發生率分別為29.26%（12/41）和30%（12/40），無顯著差異。兩組所有不良事件均為輕度，無需特殊治療，患者可自愈。

一項臨床研究[12]比較了冷凍消融系統和冷熱復合消融系統治療中國不可切除胰腺癌患者的安全性，結果顯示，兩組術后胰瘺、胃排空延遲發生率差異無統計學意義，冷熱復合消融系統組未出現術后出血或肺部感染。

2.1.4 有效性 Yang等[5]報道了冷熱復合消融系統對比氬氦冷凍消融系統的有效性研究結果，研究共納入81例非小細胞肺癌患者，試驗組41例患者采用復合式冷熱消融系統治療，對照組40例患者采用氬氦冷凍消融系統。主要終點指標為冰球覆蓋率和術后1個月疾病控制率，結果顯示冷熱復合消融系統和氬氦冷凍消融系統組的冰球覆蓋率分別為（99.24±2.18）%和（98.66±3.79）%，術后1個月疾病控制率分別為97.6%和95%，達到了非劣效性標準。

錢祝銀等[12]報道了應用復合式冷熱消融系統對比單純冷凍消融系統治療不可切除胰腺癌的有效性結果，其中復合式冷熱消融系統組患者35例，單一冷凍消融系統組101例，研究結果顯示，復合式冷熱消融系統組治療胰頭癌患者術后1年內的生存率顯著高于單一冷凍消融系統組。

《腎癌診療規范（2018年版）》[13]明確推薦可應用高低溫復合式消融治療腎癌。2019年國家衛生健康委員會著力推動腫瘤的微創冷凍消融技術，將肝腫瘤、肺腫瘤、乳腺腫瘤冷凍消融術寫入《國家癌癥區域醫療中心核心技術清單》[14]。此外，《經皮穿刺冷熱多模態消融治療肺部惡性腫瘤操作規范專家共識》[15]、《冷熱多模態消融治療肝臟惡性腫瘤操作規范專家共識》[16]分別于2020年、2021年發布，推薦應用冷熱多模態消融技術對肺癌和肝癌患者進行治療。專家共識由中國抗癌協會腫瘤介入學專業委員會、中國醫師協會介入醫師分會、中國臨床腫瘤學會放射介入治療專家委員會聯合中華醫學會放射學分會介入學組的專家聯合發布，就冷熱多模態消融治療肝癌和肺癌操作規范達成共識，體現了腫瘤介入領域專家對冷熱消融技術安全性和有效性的認可。

2.1.5 經濟性

2.1.5.1 醫院層面 采用北京市醫院管理中心推薦的醫療設備使用效益分析評價表對復合式冷熱消融系統進行經濟效益分析。成本核算涵蓋設備的購置成本、人力、維修維護、材料（衛材、辦公用品等）、水電費以及安裝場地改造費。

經調研，復合式冷熱消融系統市場價格在500萬元左右，無需醫院進行場地改造和額外設備配置。根據北京市醫保局發布的復合式液氮實體腫瘤消融術收費標準對收入進行核算，每病灶8 000元，病灶≥3 cm加收不超過60%。通過調研設備的單次治療時長、每臺手術材料消耗用量（以無水乙醇、液氮和手術衛材為主）、材料單價、設備功率等數據，對設備人力、材料、水電費等使用成本進行核算，人均成本約0.42萬元。按照科室預測年均工作量250例次，人均收費1.2萬元、成本0.42萬元核算，該設備預測投資回收期為2.2年，之后每年可為醫院增加195萬元的凈收益，具有較好的經濟效益。見表1。

表1 成本核算及回收分析

2.1.5.2 患者層面 從患者角度出發，評估復合式冷熱消融系統相比于其他治療方式的經濟性。以肺癌為例，住院時間方面：復合式冷熱消融術的平均住院時間為4.75 d，肺癌傳統外科治療中開胸手術為5.7 d，胸腔鏡肺葉切除術為7.1 d[17]。肺癌放療的標準住院時間更長，約為54 d[18]。平均住院總費用方面：復合式冷熱消融術治療的平均住院總費用為3.7萬元，傳統外科治療中開胸手術為4.6萬元，胸腔鏡肺葉切除術為4.7萬元[17]。肺癌三維適型放療的費用為4～7萬元[18]。綜上可見，在肺癌治療方面，與傳統外科手術和三維適型放療比較，采用復合式冷熱消融術的患者平均住院日和住院總費用更低，具有較好的經濟性。

2.2 社會及倫理

2.2.1 醫院層面 基于本院實際情況，調研引入復合式冷熱消融術系統的影響，探索其可行性、適宜性，包括人員資質、培訓需求、硬件設置等方面。

國家衛生健康委員會于2017年發布《腫瘤消融治療技術管理規范》（2017年版）[19]，本院以此為基礎展開專業培訓，科室已配備具有施行復合式冷熱消融術資質的專業人員，其了解消融技術本身的特點，可準確把握適應證和禁忌證，對于圍手術期患者管理有著豐富的實踐經驗。

此外，復合式冷熱消融系統需要在電子計算機斷層掃描系統（CT）或超聲診斷儀引導下進行。本院已引進Angio-CT系統，其優異的數字減影功能以及64排螺旋CT，能滿足復合式冷熱消融術的開展要求。

醫院已有其他消融技術，包括微波、射頻、氬氦冷凍消融以及其他介入治療技術，各介入治療技術的適應證雖有交集，但鑒于不同的技術特性，臨床使用存在一定的差異性，引入復合式冷熱消融術可對現有技術進行補充，不同類型患者可根據病情選擇適宜的治療技術，進一步提高醫療服務質量。

2.2.2 患者層面 從患者層面分析復合式冷熱消融術對患者倫理心理、生命質量等影響。復合式冷熱消融術遵循國家法律法規，依照倫理原則開展，遵循“完全告知、充分理解和自主選擇”的原則；明確了治療的適應證，符合患者所需，對適宜的人群進行治療；明確了禁忌證，排除了非適用人群和高風險人群，明顯降低了治療風險[15-16]。

復合式冷熱消融術在影像設備引導下，經皮膚穿刺至靶病灶，經皮穿刺的傷口僅為2 mm左右，在局部麻醉下即可進行治療，避免了全身麻醉引發的風險，治療過程中患者無痛感，對部分術前有癌痛的患者可改善疼痛[20]，治療中患者耐受性好。另外，該技術對患者要求較低，心肺功能欠佳、高齡患者均能耐受手術，對患者心理影響小，因此可避免外科手術導致的個體生理和心理產生的強烈應激反應，有助于實現治療目標及術后康復。此外，復合式冷熱消融術對患者生命質量、勞動能力等無明顯影響，研究顯示冷凍消融術治療前后患者生命質量和疼痛評分無明顯變化[5]。冷凍消融術治療后患者恢復快，平均住院時間短，對日常生活影響小[5]。

3 總結與討論

3.1 總結

本研究采用Mini-HTA方法，對復合式冷熱消融系統治療惡性腫瘤的技術特性、安全性、有效性、經濟性及社會影響進行了綜合評估。

在技術特性方面，復合式冷熱消融系統采用國際原創的冷熱多模態腫瘤消融技術，對腫瘤的破壞力更強，可應用于多個瘤種，包括胰腺、肺部、乳腺、頜面部腫瘤等。安全性方面，一項多中心隨機對照試驗（RCT）顯示，復合式冷熱消融系統治療非小細胞肺癌患者無嚴重不良事件發生，不良反應發生率與氬氦冷凍消融系統相比無顯著差異；一項臨床研究探索了冷熱復合消融系統治療中國不可切除胰腺癌患者的安全性，結果顯示，冷熱復合消融系統組術后并發癥發生率、嚴重程度均低于冷凍消融系統組。有效性方面，一項RCT顯示，相比于氬氦冷凍消融系統，冷熱復合消融系統治療非小細胞肺癌患者具有非劣效性。另一項臨床研究顯示，復合式冷熱消融系統治療胰頭癌患者術后1年內的生存率顯著高于單一冷凍消融系統；《腎癌診療規范（2018年版）》明確推薦可應用高低溫復合式消融系統治療腎癌。經濟性方面，從醫院層面看復合式冷熱消融系統的預測投資回收期為2.2年，此后每年可為醫院帶來195萬元的凈收益，具有較好的經濟效益；從患者層面看，該系統相比于其他外科手術、放療等治療方式，患者住院時間短，住院費用低，經濟性較好。社會影響方面，從醫院層面，科室已配備具有施行復合式冷熱消融術資質的專業人員，院內已引進Angio-CT系統，能滿足復合式冷熱消融術的開展要求；患者層面，心肺功能欠佳、高齡患者均能耐受手術，該技術對患者的心理健康、生命質量、勞動能力等無明顯影響。

總體來看，復合式冷熱消融系統具有創新性，安全性較好，臨床療效確切，設備投資回收期短，經濟效益可觀，可縮短患者住院時間，減輕經濟負擔。因此，復合式冷熱消融系統具有配置價值。

3.2 討論

在“健康中國2030”國家戰略和深化醫療衛生體制改革與公立醫院改革的大形勢下，合理配置衛生資源，提高有限衛生資源的利用效率具有重要意義。Mini-HTA作為一種醫院衛生技術配置決策管理模式，將科學合理的HTA方法與客觀循證資料有機結合，在新技術應用和落后技術淘汰、醫療費用增長控制、技術效果提升和患者安全促進方面具有明顯的應用價值。復合式冷熱消融系統屬于國際創新醫療器械，目前國內尚無該醫療器械的評估。本研究應用Mini-HTA方法對該技術的特性、安全性、有效性、經濟性和社會影響進行全面評估，為復合式冷熱消融系統的配置提供循證證據，同時完善了醫療設備配置評估機制，豐富了Mini-衛生技術評估理論在醫院的實際應用。

但本研究也存在一定的局限性：1）對現有的文獻資料進行定性描述，無法定量分析與評估納入研究之間的異質性，因此部分研究結果可能存在偏倚；2）復合式冷熱消融技術為國際原創的治療新技術，2017年取得中國醫療器械注冊證獲準上市，目前安全、有效、經濟性相關文獻、臨床試驗較少，部分評估資料來源于醫院內部資源，證據不夠充分。隨著研究不斷深入，臨床指南和循證醫學證據不斷增加和完善，評估人員需及時更新評估結果，以保證醫療機構準確決策和合理使用。