高血壓患者使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物的藥物經(jīng)濟學(xué)系統(tǒng)評價

張增紅 嵇志鳳 揭 瓊

高血壓作為一種慢性疾病，全球患病率及致殘率較高、疾病負擔(dān)較重，是心腦血管疾病發(fā)生和死亡最重要的危險因素[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球1/3成人患高血壓，流行態(tài)勢嚴(yán)重，主要的并發(fā)癥如心肌梗死、卒中和慢性腎病等致殘和致死率高，嚴(yán)重消耗醫(yī)療衛(wèi)生和社會資源，給家庭和社會均造成了沉重的負擔(dān)，是我國乃至全球居民的重大公共衛(wèi)生問題[2]。

目前，藥物是控制高血壓的最主要治療方式，但一般需要終身服用降壓藥物，因此降壓藥物的安全性、有效性、經(jīng)濟性，很大程度上影響著患者的依從性和治療成敗。藥物經(jīng)濟學(xué)是經(jīng)濟學(xué)在醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域的應(yīng)用，應(yīng)用經(jīng)濟學(xué)、流行病學(xué)和決策學(xué)等多學(xué)科研究方法，通過識別、測量和比較成本及健康結(jié)果分析不同藥物或治療方案之間的經(jīng)濟性[3-4]。針對降壓藥物進行藥物經(jīng)濟學(xué)評價，可為臨床選擇降壓藥物及資源配置提供科學(xué)依據(jù)，進一步促進合理用藥。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin Ⅱreceptor blocker, ARB）作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，是高血壓初始治療一線藥物，具有較好的降壓效果，且無血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI）的干咳和血管性水腫不良反應(yīng)，高血壓患者依從性相對更高，已在臨床廣泛應(yīng)用[5-6]。臨床上常用的ARB有氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦和奧美沙坦。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷完善，不僅需要有效治療高血壓藥物，還需要確保治療具有成本-效益的降壓藥物。近年來，國內(nèi)外相關(guān)學(xué)者針對臨床常用的ARB類藥物在降壓方面的經(jīng)濟學(xué)評價做了相關(guān)研究，分析其經(jīng)濟性，但資料較分散。本研究系統(tǒng)性檢索相關(guān)研究，回顧和綜述國內(nèi)外已發(fā)表的臨床常用ARB類藥物治療原發(fā)性高血壓的經(jīng)濟學(xué)評價，了解治療高血壓的ARB類藥物經(jīng)濟學(xué)評價的研究情況，重點關(guān)注該類研究的方法和結(jié)論，為我國ARB類藥物的臨床合理用藥和醫(yī)療決策提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷為原發(fā)性高血壓且年齡大于18歲的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：對使用ARB類降壓藥物的原發(fā)性高血壓患者所做的成本-效果、成本-效用、成本-效益或最小成本分析經(jīng)濟學(xué)評價研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）重復(fù)文獻；2）綜述、新聞等；3）獲取信息不全的文獻如會議摘要等；4）僅為成本核算的文獻；5）非中文、英文文獻；6）涉及不同降壓藥類別比較的文獻，如ARB與鈣離子通道阻滯劑（CCB）之間的比較。

1.2 文獻檢索策略

檢索數(shù)據(jù)庫：檢索國內(nèi)外文獻數(shù)據(jù)庫，國內(nèi)中文數(shù)據(jù)庫包括中國期刊全文數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺；英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed和Web of Science。

檢索詞：中文檢索詞以“沙坦”分別與成本-效用、成本-效益、成本-效果、最小成本、藥物經(jīng)濟學(xué)、經(jīng)濟學(xué)組合進行檢索；英文檢索詞以hypertension、olmesartan、telmisartan、candesartan、irbesartan、valsartan、costlosartan、cost、pharmacoeconomics進行檢索。

檢索時限：建庫至2021年3月。同時，從符合文獻的相似文獻、參考文獻中進一步查找符合入選標(biāo)準(zhǔn)的其他相關(guān)文獻。

1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

由兩名研究者通過文獻檢索策略進行文獻檢索，首先排除重復(fù)文獻，再閱讀標(biāo)題和摘要排除明顯不相關(guān)的文獻，進一步閱讀全文并結(jié)合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選出最終文獻，仔細閱讀篩選出的文獻并提取文獻數(shù)據(jù)。對篩選的文獻和提取的數(shù)據(jù)交叉核對，若有分歧則討論解決。提取的數(shù)據(jù)資料主要包括文獻題目、作者、發(fā)表年份、評價方法與時限、研究角度、成本、健康結(jié)局等相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.4 文獻質(zhì)量評估

采用國際藥物經(jīng)濟學(xué)與產(chǎn)出研究學(xué)會（ISPOR）發(fā)布的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價報告標(biāo)準(zhǔn)共識（consolidated health economic evaluation reporting standards,CHEERS）量表[7-8]作為文獻質(zhì)量的評估標(biāo)準(zhǔn)。CHEERS量表對文章標(biāo)題、摘要、前言、方法、結(jié)果、討論以及相應(yīng)亞組共24個項目進行評價，若符合標(biāo)準(zhǔn)則評價為“是”，不符合標(biāo)準(zhǔn)則評價為“否”。最終計算評價為“是”的項目數(shù)占總項目數(shù)的比例。根據(jù)占比值將文獻質(zhì)量分為高質(zhì)量（75%～100%）、一般質(zhì)量（50%～74%）和低質(zhì)量（0%～49%）3個等級。

1.5 數(shù)據(jù)合成與分析

目前藥物經(jīng)濟學(xué)研究尚缺乏定量合成的方法來進行系統(tǒng)評價分析，同時Cochrane手冊和CRD指南也推薦對納入的藥物經(jīng)濟學(xué)研究結(jié)果進行描述性總結(jié)，非定量合并分析[9-10]。故本研究采用定性描述方法，對納入的文獻結(jié)果進行定性分析和總結(jié)。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程與結(jié)果

檢索數(shù)據(jù)庫后，得到文獻745篇，其中中國期刊全文數(shù)據(jù)庫216篇、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺287篇、Pubmed 215篇和web of science 27篇；排除重復(fù)文獻308篇，閱讀標(biāo)題和摘要篩選后剩余94篇；精讀全文復(fù)篩共剔除75篇文獻，最終篩選出文獻19篇。見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的基本特征與質(zhì)量評估

最終納入定性分析的19篇文獻中，15篇為中文文獻，4篇為英文文獻（美國1篇、英國1篇、荷蘭1篇、瑞典1篇）。中文文獻除了一篇為高質(zhì)量文獻（CHEERS評估結(jié)果為75.0%），其他均為低質(zhì)量文獻（CHEERS評估結(jié)果為30%～50.8%）；英文文獻質(zhì)量均較好，3篇為高質(zhì)量文獻（CHEERS評估結(jié)果為79.2%～95.8%），1篇為一般質(zhì)量文獻（CHEERS評估結(jié)果為70.8%）。見表1。

表1 納入高血壓患者使用ARB類藥物的藥物經(jīng)濟學(xué)系統(tǒng)評價研究的基本特征

2.3 納入研究的經(jīng)濟學(xué)評價結(jié)果

2.3.1 多種ARB與奧美沙坦 Boersma等[11]基于已發(fā)表的臨床試驗，采用Framingham模型從荷蘭衛(wèi)生保健體系角度評估奧美沙坦、氯沙坦、纈沙坦和厄貝沙坦治療高血壓的成本-效果。與厄貝沙坦、氯沙坦和纈沙坦相比，奧美沙坦降壓效果更顯著，能避免更多的心血管事件。每避免一個心血管事件，奧美沙坦、氯沙坦、纈沙坦和厄貝沙坦平均成本分別為39 100、77 100、70 700和50 900歐元，在荷蘭衛(wèi)生保健體系角度下，奧美沙坦被認(rèn)為最具成本-效果，最經(jīng)濟。Miller等[12]基于美國大型健康計劃的病歷和理賠數(shù)據(jù)，采用決策樹模型從美國管理式醫(yī)療體系角度評估奧美沙坦、氯沙坦、纈沙坦和厄貝沙坦實現(xiàn)美國預(yù)防、檢測、評估與治療高血壓全國聯(lián)合委員會第七次報告（JNC7）血壓控制目標(biāo)的成本-效果。在實現(xiàn)該目標(biāo)下，奧美沙坦、氯沙坦、纈沙坦和厄貝沙坦平均降壓成本分別為2 704、3 291、3 577和4 325美元。奧美沙坦被認(rèn)為在實現(xiàn)JNC7血壓控制目標(biāo)方面效果最好，成本最低，最具成本-效果優(yōu)勢。Belsey[13]采用決策樹模型從英國國民健康服務(wù)體系角度比較奧美沙坦和坎地沙坦治療高血壓的成本-效果。以收縮壓150 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）為血壓達標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，奧美沙坦組患者12個月內(nèi)的達標(biāo)率為94.3%，坎地沙坦組為89.0%；奧美沙坦和坎地沙坦達標(biāo)平均成本分別為171.36和189.91英鎊；若以140/90 mmHg血壓值標(biāo)準(zhǔn)衡量，結(jié)果仍保持穩(wěn)定。在英國國民健康服務(wù)體系角度下，雖然奧美沙坦價格高于坎地沙坦，但其降壓效果顯著，實現(xiàn)血壓達標(biāo)總成本相對更低，奧美沙坦被認(rèn)為更經(jīng)濟。

基于以上，多種ARB（氯沙坦/纈沙坦/厄貝沙坦/坎地沙坦）與奧美沙坦比較，奧美沙坦療效好且可降低醫(yī)療保健的總成本，被認(rèn)為具有成本-效果優(yōu)勢。

2.3.2 多種ARB與坎地沙坦 Granstr?m等[14]基于臨床注冊研究和已公布的數(shù)據(jù)，采用Markov模型從瑞典衛(wèi)生保健體系角度研究坎地沙坦和氯沙坦治療高血壓的成本-效用。研究表明與氯沙坦相比，女性方面，坎地沙坦多獲得0.053 QALYs（質(zhì)量調(diào)整生命年），且成本少花費約4 692瑞典克朗；男性方面，坎地沙坦多獲得0.057 QALYs，且成本少花費約4 259瑞典克朗。在瑞典衛(wèi)生保健體系角度下，坎地沙坦比氯沙坦在高血壓治療中效用高且成本低，具有絕對優(yōu)勢。

國內(nèi)研究，沈榮生和蔣劍平[23]對輕中度高血壓患者使用替米沙坦、坎地沙坦和厄貝沙坦8周進行成本-效果研究，三者成本-效果比分別為2.02、1.74和2.93，坎地沙坦成本-效果比最佳，被認(rèn)為是最優(yōu)治療方案。劉敏婕[25]對輕中度高血壓患者使用坎地沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦和纈沙坦12周進行成本-效果研究，上述5種藥物成本-效果比分別為2.0、5.2、2.2、7.3和5.8。結(jié)果顯示坎地沙坦的成本-效果比最小，且不良反應(yīng)發(fā)生率最低，為最優(yōu)選藥物。李卿慧等[28]對輕中度高血壓患者使用坎地沙坦和厄貝沙坦6周進行成本-效果研究，結(jié)果坎地沙坦與厄貝沙坦成本-效果比分別為1.11和2.40，坎地沙坦更具成本-效果優(yōu)勢。劉利勤等[29]采用Markov模型從全社會角度分析坎地沙坦、替米沙坦和厄貝沙坦成本-效用，結(jié)果坎地沙坦成本最高但效果最低，處于絕對劣勢，厄貝沙坦與替米沙坦的增量成本-效果比（ICER）為5 799.67元/QALY。與替米沙坦比，在閾值為49 992元/QALY時，厄貝沙坦具有明顯經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢；而與替米沙坦和厄貝沙坦兩者相比，坎地沙坦均不具有經(jīng)濟性。

以上研究表明坎地沙坦與氯沙坦、厄貝沙坦和替米沙坦比較，對短期的降壓臨床有效率進行成本-效果分析顯示坎地沙坦更具成本-效果優(yōu)勢。

2.3.3 多種ARB與替米沙坦 吳瀛達和鮑仕慧[16]對輕中度高血壓患者使用替米沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦和氯沙坦4周進行成本-效果比較，替米沙坦、氯沙坦、厄貝沙坦和纈沙坦的成本-效果比分別為7.74、9.51、7.91和8.07，替米沙坦更經(jīng)濟，為較優(yōu)藥物。黃世翠[18]對輕中度高血壓患者使用替米沙坦、厄貝沙坦和纈沙坦8周進行成本-效果研究，三者成本-效果比分別為7.74、7.91和8.07，替米沙坦成本-效果比最小，為較優(yōu)藥物。金友國[21]對輕中度高血壓患者使用替米沙坦、厄貝沙坦和氯沙坦8周進行成本-效果研究。氯沙坦、厄貝沙坦和替米沙坦4周降壓成本分別為195.60、160.80和174.40元。氯沙坦、厄貝沙坦和替米沙坦4周降壓療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但厄貝沙坦降壓成本最低，為優(yōu)選方案。廖勇等[22]對輕中度高血壓患者使用替米沙坦、厄貝沙坦和纈沙坦8周進行成本-效果分析，成本-效果比分別為7.74、7.91和8.07，替米沙坦成本-效果比最小，為較優(yōu)藥物。藺娟和李浩[24]對輕度高血壓患者使用替米沙坦、厄貝沙坦和纈沙坦8周進行成本-效果比較，成本-效果比分別為1.27、2.14和1.30。替米沙坦、厄貝沙坦和纈沙坦中，替米沙坦成本-效果比最低，可能更具經(jīng)濟性。潘開瑞[26]對輕中度高血壓患者使用替米沙坦和纈沙坦8周進行最小成本研究。兩者降壓療效無差異，治療費用分別為1 076.04和1 324.24元。研究結(jié)果表明替米沙坦費用更低，從經(jīng)濟學(xué)角度分析替米沙坦更具優(yōu)勢。劉濤[27]對輕中度高血壓患者使用替米沙坦、厄貝沙坦和纈沙坦8周進行成本-效果比較，其成本-效果比分別為7.74、7.91和8.07，替米沙坦最為經(jīng)濟高效。

上述共7篇文獻研究了替米沙坦治療高血壓的經(jīng)濟性，均為中文文獻。替米沙坦與其他ARB比較，6篇文獻表明替米沙坦具有成本-效果優(yōu)勢，僅1篇為厄貝沙坦較替米沙坦經(jīng)濟，但上述均為低質(zhì)量文獻。

2.3.4 厄貝沙坦與纈沙坦、氯沙坦 張麗華和韓奇[15]對輕中度高血壓患者使用纈沙坦、厄貝沙坦和氯沙坦4周進行成本-效果研究，氯沙坦、纈沙坦和厄貝沙坦成本-效果比分別為12.29、11.95和10.71。上述3種藥物，其中厄貝沙坦費用、成本-效果比和ICER均最低，為優(yōu)選方案。古麗巴哈和再吐娜[17]對輕中度高血壓患者使用纈沙坦和厄貝沙坦4周進行成本-效果研究，纈沙坦和厄貝沙坦的成本-效果比分別為2.68和1.99。纈沙坦和厄貝沙坦治療效果差異無統(tǒng)計學(xué)意義，厄貝沙坦費用更低，其更經(jīng)濟，敏感性分析也說明了結(jié)果的可靠性。金力薇[19]對輕中度高血壓患者使用纈沙坦和氯沙坦12周進行成本-效果比較，纈沙坦和氯沙坦的成本-效果比分別為8.11和7.31。與纈沙坦相比，氯沙坦成本-效果比更低，更經(jīng)濟。郭堯民[20]對輕中度高血壓患者使用纈沙坦、厄貝沙坦和氯沙坦8周進行成本-效果比較，厄貝沙坦、氯沙坦和纈沙坦的成本-效果比分別為7.93、8.64和7.60。厄貝沙坦、氯沙坦和纈沙坦中，纈沙坦成本-效果比最小，為較理想藥物。上述研究主要表明厄貝沙坦相比纈沙坦，可能更具成本-效果優(yōu)勢；其次，與氯沙坦比較，纈沙坦更具成本-效果優(yōu)勢，但均為低質(zhì)量文獻。

在納入的19篇藥物經(jīng)濟學(xué)評價研究中，4篇研究角度為國家衛(wèi)生系統(tǒng)[11-14]，1篇研究角度為全社會角度[29]。

3 討論

3.1 評價方法和敏感性分析

高血壓屬慢性疾病，以降壓有效率為產(chǎn)出指標(biāo)的短期成本-效果分析雖可以說明一定的經(jīng)濟學(xué)問題，但并不能有效測量該疾病降壓治療方案的真正經(jīng)濟效益。高血壓最終治療目的體現(xiàn)在降低患者心血管事件的發(fā)生和死亡兩個指標(biāo)上。對于患者和相關(guān)衛(wèi)生決策部門而言，通過服用降壓藥物治療能降低多少心血管事件或挽救多少人生命可能更有價值和意義。因此評價降壓藥物的經(jīng)濟性不僅僅局限在短期血壓控制的產(chǎn)出成本，更多的是評價藥物減少血壓高帶來的心血管事件，從而節(jié)約醫(yī)療產(chǎn)出成本的經(jīng)濟性[30-31]。但心血管事件的發(fā)生需要長期觀察，受研究條件和時間跨度長影響，前瞻性數(shù)據(jù)受到一定限制，因此多采用基于臨床研究的模型法進行模擬分析[32-33]。在納入的19篇文獻中，4篇英文文獻均采用模型法進行成本-效果或效用分析，包括Framingham模型、決策樹模型和Markov模型，模型研究時限最短為9個月，最長為終身。15篇中文文獻中，僅一篇文獻采用Markov模型法進行成本-效用分析，其他均采用短期降壓有效率的產(chǎn)出進行成本-效果分析。對于高血壓患者使用ARB類藥物經(jīng)濟學(xué)評價研究中，中文文獻研究數(shù)量雖多，但多集中在短期降壓有效率產(chǎn)出指標(biāo)的分析，缺乏長期效果或效用產(chǎn)出指標(biāo)分析和模型分析法使用，這可能是我國高血壓ARB類藥物經(jīng)濟學(xué)研究評價方法需要提高的方面之一。

敏感性分析對于藥物經(jīng)濟學(xué)研究結(jié)果的可信度至關(guān)重要，缺乏敏感性分析的藥物經(jīng)濟學(xué)評價是不完整的[34]。納入文獻采用模型法分析的研究，均進行了敏感性分析，包括對成本進行的單因素敏感性分析和對效果指標(biāo)等進行多因素敏感性分析。采用短期降壓有效率效果指標(biāo)的中文文獻大部分進行了敏感性分析，少部分未提及，但均僅局限在藥品價格上下浮動方面，可能應(yīng)該加強對其他敏感參數(shù)，如醫(yī)院檢查或其他費用及效果的多因素敏感性分析，有助于對分析結(jié)果的穩(wěn)健性進一步判斷。

3.2 成本

藥物經(jīng)濟學(xué)研究的成本包括直接成本、間接成本與隱性成本[4]。本研究納入分析的19篇文獻，研究者均只考慮了直接醫(yī)療成本，未考慮間接成本和隱性成本。Miller等[12]研究中成本數(shù)據(jù)包括門急診、住院和其他費用（如家庭護理和實驗室檢查等），數(shù)據(jù)來自美國一項大型健康計劃項目。Belsey[13]研究中成本僅包括處方費用，數(shù)據(jù)信息來自英國國民健康服務(wù)體系藥品價目表以及藥典。Boersma等[11]和Granstr?m等[14]研究中心血管事件成本數(shù)據(jù)主要來自發(fā)表的文獻數(shù)據(jù)和官方公開數(shù)據(jù)。劉利勤等[29]研究中的成本信息來自國內(nèi)相關(guān)專項調(diào)查的文獻研究數(shù)據(jù)和各省藥招網(wǎng)公布數(shù)據(jù)。其他納入的中文文獻研究一部分文獻成本僅涉及藥品費用和檢查費用，另一部分文獻成本僅包括藥品費用，上述成本數(shù)據(jù)信息來源為當(dāng)?shù)毓嫉乃幤穬r格，還有部分文獻未交代成本信息來源，研究質(zhì)量普遍低。在國內(nèi)研究中大部分文獻只考慮了藥品費用和檢查費用，最可能原因為該兩項費用數(shù)據(jù)最容易獲得，其他成本相對較難進行測量和獲取。成本的識別并非所有情況下忽略計算其他成本項目是合理的，該識別范圍與研究角度有關(guān)，不同的角度對成本的識別不同，但納入的15篇國內(nèi)高血壓患者使用ARB類藥物經(jīng)濟學(xué)研究文獻，其中僅一篇交代了研究角度[29]。相比之下英文文獻考慮的成本組成比國內(nèi)更廣泛，并運用多種方法對難以測量的成本進行擬合。

最后，關(guān)于評價結(jié)果方面，本研究納入的3篇中高質(zhì)量英文文獻均表明奧美沙坦較其他ARB類降壓藥物具成本-效果優(yōu)勢。其次，納入的1篇高質(zhì)量英文文獻[14]和絕大部分中文文獻表明，坎地沙坦相比氯沙坦、厄貝沙坦和替米沙坦，更具成本-效果優(yōu)勢，但其中只有一篇英文文獻為高質(zhì)量文獻，其他均為低質(zhì)量文獻。而唯一一篇高質(zhì)量的中文文獻[29]表明與替米沙坦和厄貝沙坦兩者相比，坎地沙坦均不具有經(jīng)濟性。這可能與上述的國內(nèi)文獻評價方法選擇不一樣有關(guān)，該研究采用了QALYs效用指標(biāo)和Markov模型法進行成本-效用分析，其他納入的國內(nèi)文獻均采用短期的降壓有效率進行評價。此外，除奧美沙坦、坎地沙坦外，替米沙坦與其他ARB比較，6篇文獻表明替米沙坦具有成本-效果優(yōu)勢，僅1篇為厄貝沙坦較替米沙坦經(jīng)濟[21]，但上述均為低質(zhì)量文獻。基于目前高血壓患者使用ARB類藥物的經(jīng)濟學(xué)評價，奧美沙坦可能更具成本-效果優(yōu)勢，其次可能為坎地沙坦和替米沙坦。國外高血壓患者使用ARB類藥物的經(jīng)濟學(xué)評價相關(guān)研究質(zhì)量偏高，但國內(nèi)相關(guān)研究的質(zhì)量普遍偏低。國內(nèi)文獻可參考價值有限，在角度確定、成本識別、方法和效果指標(biāo)選擇方面有待提高，為相關(guān)決策者提供較可靠的科學(xué)判斷依據(jù)。本研究尚有一定的局限性，納入來自不同環(huán)境中的研究可能存在一定的偏倚，且納入的國內(nèi)文獻質(zhì)量均偏低，研究成本中均未包括間接成本和隱性成本，還有待后期進行前瞻性設(shè)計以進一步完善此方面的研究。