靈寶護心丹治療病態竇房結綜合征的藥物經濟學評價

張雅宣 王 佳 張亞云 余金明*

病態竇房結綜合征（sick sinus syndrome, SSS）是一種難治性心臟疾病，由于竇房結及其周圍組織病變，導致起搏或傳導功能異常，從而表現出一系列心律失常的臨床綜合征[1]。SSS臨床表現為多種心律失常，主要包括竇性心動過緩、竇房傳導阻滯、竇性停搏等，癥狀多以心動過緩所致的心、腦供血不足為主，呈間歇性發作[2]。研究發現，3%的SSS與冠狀動脈疾病相關[3]，冠狀動脈出現粥樣硬化會導致竇房結細胞出現長期慢性缺血和缺氧，從而引起竇房結功能不全[4]。SSS好發于老年人，其發病率與年齡正相關[5]，隨著中國老年化日趨嚴重，SSS發病率呈逐年上升趨勢[6]。目前，西醫在治療SSS方面尚無特效藥，一般以應用麻黃素、阿托品或異丙腎上腺素緩解癥狀和預防心腦缺血等發生為主，但長期應用或嚴重病例的療效并不理想。植入人工心臟起搏器、干細胞移植等雖為目前較好的治療方法，但因價格昂貴，有創傷且易感染等因素導致應用受到限制。近年來，中醫藥治療SSS的優勢逐漸被關注，大量臨床研究顯示中醫藥治療本病具有良好的療效且不良反應少[6-8]，然而大多數中成藥治療周期較長，多以2～3個月為一個療程，因此如何選擇經濟有效的中成藥是臨床治療SSS的重點。靈寶護心丹作為治療心血管類的中成藥代表，是由人工麝香、蟾酥、人工牛黃、冰片、紅參、三七、琥珀、丹參、蘇合香9味中藥材制成的紅棕色濃縮水丸。其氣香，味苦、辛、微麻，具有強心益氣、通陽復脈、芳香開竅、活血鎮痛的功效，用于氣虛血瘀所致的胸痹，癥見胸悶氣短、心前區疼痛、脈結代；心動過緩型SSS及冠狀動脈粥樣硬化性心臟病心絞痛、心律失常見上述證候者。研究顯示，靈寶護心丹治療SSS的療效確切且不良反應較少[9-11]。為探討靈寶護心丹治療SSS的經濟性，了解單位療效所需的成本，本研究對該藥進行藥物經濟學評價。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

以“靈寶護心丹”為關鍵詞在中國期刊全文數據庫、萬方數據知識服務平臺、中文期刊全文數據庫等數據庫進行文獻檢索，以“Lingbao Huxin Pills”為關鍵詞在Cochrane Library、Medline、EMBASE、ISI Web of Science和BIOSIS Previews 等外文數據庫進行文獻檢索，檢索時限為2000年1月至2021年7月，未設定語言、國別等限制。檢索策略根據數據庫特點進行相應調整，并輔以手工檢索其他資源以獲取文獻。通過摘要閱讀進行初步篩選，然后閱讀全文進行進一步精確篩選。

1.2 納入標準

1）原始文獻內容為靈寶護心丹（雷允上藥業集團有限公司）治療SSS的臨床試驗；2）參照國內外權威診斷標準確診為SSS；3）有明確的治療有效率；4）藥物規格及用法用量等資料完備明確。

1.3 排除標準

1）描述性研究、動物實驗的文獻；2）兩種及以上中成藥聯用、兩種及以上西藥聯用或3種及以上藥物聯用的臨床研究；3）觀察組或對照組未體現具體臨床療效數據或所用藥物種類不明確的研究；4）前后數據矛盾、結局變量不全或與其他文獻不一致及無需統計指標的文獻；5）重復發表的文獻。

1.4 成本-效果分析

根據納入文獻中報告的靈寶護心丹治療SSS的療效數據，對靈寶護心丹治療SSS進行藥物經濟學評價，并采用成本-效果比（cost-effectiveness ratio,CER）作為評價指標[12]。CER是采用成本與效果的比值表示1份效果所需要的凈成本，可直接反映成本與效果的最佳結合點。

采用的治療周期為2個月，均為自身前后對照產生的有效率等數據，靈寶護心丹的日均成本數據來源于2020年藥智網公布的全年藥品中標價格的平均值，依據納入文獻報告的治療有效率作為效果，計算CER=治療成本/治療有效率。

1.5 敏感性分析

考慮到市場經濟和國家醫改政策的調整，藥品價格會有所變化，同時在治療不同群體時的有效率也會有所差異。本研究將使用現實數據進行敏感性分析，對于無法獲得浮動范圍信息的模型參數，將假定其上下浮動10%[13]，藥品成本和有效率分別浮動±10%進行敏感性分析，并計算CER的浮動范圍。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索獲得靈寶護心丹相關中文文獻8篇，未檢索到相關英文文獻，通過閱讀題目、摘要后排除4篇，全文閱讀后排除2篇，經篩選最終納入2篇靈寶護心丹治療SSS相關文獻[9-10]，其基本信息見表1。

表1 納入文獻的基本資料

2.2 經濟學評價結果

2.2.1 靈寶護心丹治療SSS的成本-效果分析結果 結合兩項研究中治療方案的成本計算CER。見表2。兩項研究中靈寶護心丹治療SSS獲得單位有效率分別需花費17.23和14.24元。

表2 靈寶護心丹治療SSS的成本-效果分析

2.2.2 敏感性分析 結果顯示成本和有效率分別浮動±10%對結果的影響較小，當靈寶護心丹價格發生變化時，CER 值變化范圍為12.82～18.95；當有效率發生變化時，CER值變化范圍為12.95～19.14。見表3。

表3 靈寶護心丹治療SSS的敏感性分析

2.3 靈寶護心丹治療SSS的不良反應

3篇文獻[9-11]對靈寶護心丹治療SSS的不良反應進行了分析，靈寶護心丹治療SSS的不良反應較輕微，大多為口干、上腹飽脹、食欲減退、惡心嘔吐等輕微胃腸道癥狀，少數患者出現結膜炎、失眠等現象，治療前后未出現血常規、肝腎功能、血糖、血脂等指標明顯變化。

3 討論

SSS又稱竇房結功能不全，是由竇房結及其鄰近組織病變導致竇房結功能受損和沖動傳導異常引起的心律失常，是臨床上公認較為難治的心血管病之一[14]。目前，SSS主要以藥物提升心率及起搏器治療為主，常用西藥可導致快速性心律失常等不良反應，最終仍需以植入心臟起搏器為主要治療手段[15]，然而昂貴的價格以及較多的不良反應限制了起搏器的廣泛應用。SSS在中醫上屬于“心悸”“厥證”“胸痹”“怔忡”“眩暈”等范疇，遲脈是該病的主要臨床表現，更甚者出現損脈。于作盈等[16]認為，陽氣虧虛致寒凝氣結，心脈失養，病久及陰，陰陽兩虛；魏執真[17]則認為，本病乃因先天稟賦不足，氣虛則血行不暢，因虛致瘀，心脈不暢而發此病。結合現代諸多醫者觀點以及既往研究表明，氣血是人體維持正常機能的物質基礎，而氣血以通為貴，氣血失和則導致疾病叢生，心臟正常活動有賴于心氣的鼓動，若心氣虧虛，則無法正常推動血行，從而影響脈道的通利，瘀血阻滯心脈則致SSS患者出現心悸、胸悶、頭暈、脈遲緩或結代等臨床癥狀。因此治療該病應以益氣通脈、活血化瘀為主要原則。

靈寶護心丹所含中藥材大多屬心經，方中紅參大補元氣，三七益氣活血又止痛，使氣足陽旺，血脈流通[18-19]；合以麝香、蟾酥能增加強心作用，提高冠狀動脈流量，增強心肌收縮功能[20]；牛黃能清心解毒、解痙鎮痛[21]；麝香、蘇合香、冰片不但芳香開竅，且可行氣開郁，使瘀血痰濁，隨氣而化[22]；再配以琥珀、丹參寧心安神、養血活血[23]。全方組成緊密，相輔相成，共奏強心益氣、通陽復脈之功效，更有芳香開竅、活血鎮痛之用。現代藥理學研究表明，靈寶護心丹具有增強心肌收縮力，增加冠狀動脈血流量，提高心率，降低心肌氧耗量的作用[9]。此外，網絡藥理學研究結果顯示，靈寶護心丹可以通過多靶點多途徑治療心肌梗死[24]；Tan等[25]通過對心肌梗死大鼠模型進一步研究發現，靈寶護心丹對心肌梗死大鼠模型具有治療作用，能夠抑制心肌梗死發作時的炎癥和細胞凋亡，且通過上調Sirt1蛋白的表達來調控FOXO1和NF-κB信號通路，最終發揮抗心肌梗死的作用。以上研究顯示，靈寶護心丹是SSS良好的治療藥物。

本研究納入2篇靈寶護心丹治療SSS的文獻，從有效性和經濟性角度系統地分析靈寶護心丹在治療SSS方面的優勢。研究顯示，靈寶護心丹治療SSS有效率分別達63.0%和76.2%，且獲得單位有效率分別需要花費17.23元和14.24元；敏感性分析顯示，當治療成本和有效率分別浮動±10%時，靈寶護心丹治療SSS獲得單位有效率需要花費的成本在12.82～19.14元，因此治療成本和有效率發生變化時對CER的結果影響較小。此外，有研究[26]探討了靈寶護心丹聯合雙心醫學模式治療心身疾病的臨床療效。心身疾病也被稱為心理生理疾病，是指心理社會因素在疾病的發生、發展過程中起重要作用的軀體器質性疾病和軀體功能性障礙[27]。結果顯示，觀察組有效率顯著高于對照組，且靈寶護心丹治療身心疾病獲得單位有效率需花費11.01元，較對照組增加單位有效率需多花費1.29元。綜合上述研究，靈寶護心丹治療SSS的有效率較高，根據費用效果分析，靈寶護心丹治療SSS獲得單位有效率地花費在14～17元。因此從藥物經濟學角度評價，靈寶護心丹治療SSS所花費的成本完全值得。

本研究的局限性主要在于檢索到的文獻較老，沒有更新關于靈寶護心丹治療SSS的研究。納入的兩項研究并非隨機對照研究，均為自身前后對照的臨床療效觀察研究，且采用自身前后對照設計，沒有隨機平行對照臨床設計方面的研究。僅納入分析了原始文獻內容為單用靈寶護心丹治療SSS的研究，沒有納入兩種及以上中成藥聯用、兩種及以上化學藥品聯用或3種及以上藥物聯用的臨床研究。

綜上所述，靈寶護心丹在治療SSS和心身疾病方面均有較好的療效，且不良反應輕微，其治療SSS獲得單位有效率所需的成本為14～17元。