輔助生殖技術治療中子宮畸形對妊娠結局的影響

趙夏麗 洪程程 姜根風 陳思文 鮑雨晨 胡衛華

子宮畸形，又稱子宮發育異常，研究證實子宮畸形與生育問題、妊娠并發癥以及不良妊娠結局有關[1-2]。不孕癥合并子宮畸形的女性患者在接受輔助生殖技術(assisted reproductive technology, ART)助孕治療過程中，其形態學發育異常的子宮是否能夠進行ART助孕以及其對助孕結局的影響至今尚不明確。因此，本研究通過回顧性分析本院收治ART患者的臨床資料，旨在探討ART治療過程中畸形子宮對妊娠結局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年5月至2021年5月期間在皖南醫學院第一附屬醫院(弋磯山醫院)生殖醫學中心接受ART助孕的不孕患者，根據子宮形態分為試驗組34周期(n=30)，對照組73周期(n=65)。納入標準：①年齡20～46歲，已婚；②各項激素檢查結果和試驗室指標齊全且無異常值；③有可移植的優質胚胎；④試驗組ART助孕前已進行子宮輸卵管造影(hysterosalpingography, HSG)檢查,符合子宮畸形診斷；⑤試驗組ART助孕前進行子宮三維B超檢查,符合子宮畸形診斷。排除標準：①對照組存在子宮肌瘤、子宮息肉、子宮腺肌癥、宮腔粘連、疤痕子宮、子宮內膜異位癥等子宮疾病；②患有甲狀腺相關疾病；③免疫系統異常；④盆腔炎性后遺癥；⑤處于傳染病活動期，如泌尿系統急性感染、性傳播疾病等；⑥單角子宮、雙角子宮畸形中度以上。

依據最新發表的《ASRM müllerian anomalies classification 2021》分類系統[3]將試驗組分成5個試驗亞組(按照標準化術語稱“弓形子宮”，即臨床上被稱作的“鞍型子宮”)：弓形子宮、單角子宮、雙角子宮、縱膈子宮、雙子宮。納入符合標準的子宮正常不孕患者為對照組均為輕型子宮畸形，隨訪兩組患者接受ART治療后的妊娠結局。本研究是根據《赫爾辛基宣言》(2013年修訂)進行的，放棄了回顧性分析的個人知情同意簽署。

1.2 研究方法

1.2.1 記錄并比較兩組患者的指標 ①入組患者的一般情況：不孕年限、身體質量指數(body mass index, BMI)；②激素水平：月經期第2～ 4天卵泡刺激素(follicle stimulating hormone, FSH)、黃體生成素(uteinizing hormone, LH)、雌激素(estradiol, E2)、泌乳素(prolactin, PRL)、睪酮(testosterone, T)、竇卵泡計數(antral follicle count, AFC)、啟動FSH、啟動LH、啟動E2、啟動P、HCG日LH、HCG日E2、HCG日P；③試驗室指標：促性腺激素(Gn)啟動量、促性腺激素(Gn)總量、HCG日子宮內膜厚度、總卵泡數、穿刺卵泡數、獲卵數、MⅡ卵數、2PN數、第3天可移植胚胎數、優質胚胎數；④妊娠結局：臨床妊娠率、單胎率、雙胎率、活產率、早期流產率、中晚期流產率。

1.2.2 子宮畸形診斷方法 HSG作為診斷子宮畸形的經典方法已經被廣泛應用于臨床[4]，收集入組子宮畸形患者的HSG影像結果再閱片，以此作為子宮畸形診斷標準。另外，建議子宮畸形患者行子宮三維B超檢查，以更好的判斷子宮容積。依據HSG和三維B超結果，重度子宮畸形的不孕癥患者不納入本次研究。

1.2.3 妊娠結局判斷 移植卵裂胚14天后或囊胚12天后進行妊娠試驗(血HCG檢測，以HCG>50IU/L為陽性[5])，妊娠試驗陽性患者2周后陰道B超下見孕囊，即為臨床妊娠。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料、激素水平、試驗室指標比較 本研究共納入107周期(95例)患者，試驗組34周期(30例)，對照組73周期(65例)。兩組患者比較，不孕年限[(2.912±2.193)年 比(2.842±2.087)年]、BMI[(21.935±2.994)kg/cm2比 (22.737±3.584)kg/cm2]，差異均無統計學意義(P>0.05)。子宮畸形組月經期第2～ 4天E2水平和啟動E2水平低于子宮正常組，但仍在正常范圍內，差異有統計學意義(P<0.05)。其他相關指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者的一般資料、激素水平、試驗室指標比較

續表1

2.2 兩組患者妊娠結局分析 將子宮畸形組分成5個亞組，5個亞組與對照組組間臨床妊娠率、單胎率、雙胎率、活產率、早期流產率、中晚期流產率差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者的妊娠結局比較 [例(%)]

3 討論

早期文獻[6]報道，在正常人群中子宮畸形的患病率為5.5%，不孕癥人群中患病率為8%，并且子宮畸形類型不同，人群中的患病率也不相同。最近，Habiba等[7]對人類子宮的發育進行綜述，詳述了子宮畸形常見的幾種類型，并闡明了導致子宮發育異常的相關機制。本研究中重點討論的子宮畸形類型為：弓形子宮、單角子宮、雙角子宮、縱膈子宮。

有研究者提出，弓形子宮被認為是正常子宮的變體，不需要臨床干預，在排除其他可能導致生殖問題的疾病后，再考慮弓形子宮改變生殖預后的可能[8]。本研究結果顯示，弓形子宮人群的妊娠結局與子宮正常人群并無差異，一項前瞻性研究結果同樣也表明，弓形子宮女性與正常女性比較，其活產率和臨床妊娠率無差異[5]。

本研究中納入的縱膈子宮患者共7例，其中4例接受了宮腹腔鏡下子宮縱膈切除術。國內近期一項納入了26例縱膈子宮(完全縱膈+不完全縱膈)患者的研究表明，縱膈子宮組接受新鮮胚胎移植后的臨床妊娠率、活產率均稍低于所有類型畸形組，但不具有統計學意義[9]。本研究亦得出同樣的結論，縱膈子宮組的早期流產率達60%，遠超過其他組，但差異無統計學意義，可能是納入樣本量少導致，但這仍提示縱膈子宮患者的助孕結局不佳。這一結果可能是由于子宮縱膈切除術后產生的疤痕造成胚胎植入的失敗，也有研究者認為，這可能與縱膈子宮內膜上的雌孕激素受體反應較差而阻礙蛻膜形成有關[9]。

既往Meta分析報告，在ART助孕人群中，單角子宮(輕、中度)與正常子宮人群的臨床妊娠率并無差異[10]，這與本研究結果一致，該報告指出，單角子宮的妊娠結局較差主要表現在流產率和新生兒低出生體重率顯著增高，并建議適時選擇ART治療。

盡管本研究結果并未表明雙角子宮和雙子宮畸形會對妊娠結局有不良影響，但是，值得關注的是，Akhtar團隊[11]明確指出，嚴重的子宮畸形(尤其雙角子宮和雙子宮)的女性，其妊娠基本上是單側胎盤植入，在子宮胎盤血液循環過程中另一根子宮動脈可能被排除在外，導致胎盤功能不全、胎兒生長問題甚至死產。這提示子宮畸形產婦在整個孕期應當嚴密監測胎兒發育情況。

此外，本研究意外的發現，子宮畸形人群月經期D2～ 4天E2水平和啟動E2水平低于正常子宮人群，且差異具有統計學意義，而兩組HCG日E2水平無統計學差異，這表明未接受激素藥物干預之前，兩組人群的E2水平是存在差異的。在月經期，雌激素參與調控子宮內膜管腔和腺體的增殖[12]，雌激素受體(estrogen receptor, ER)因其在介導雌激素發揮作用的過程中有重要意義而被廣泛關注[13]。早期的動物試驗結果顯示，敲除ER后并不會造成早期子宮形態發育的異常，但在子宮內膜組織持續分化的過程中，ER被破壞的組織對雌激素信號的敏感程度會改變[14-15]。依據本研究的結果，筆者推測，子宮畸形患者可能是由于宮腔形態的改變，在自然周期中，被覆在不規則形態的子宮內膜上的ER的功能受到影響，從而導致E2水平的差異改變；給予外源性激素替代治療后，ER仍能夠接受刺激并發揮作用，調節E2水平，使其與子宮正常人群無差異。目前這一推測尚缺少基礎試驗結果的支持，還需要進一步設計動物試驗和分子試驗去證實。

綜上所述,子宮畸形可能不是導致ART助孕妊娠失敗的主要因素；雌激素與子宮發育異常有關聯。但是本次研究納入的樣本量偏少，尚需進一步擴大樣本進行臨床研究，并進行深入的基礎試驗研究，得出更為客觀的結論。