Th17細胞在抑郁發病機制中的作用研究進展

吳圓圓 蔡蕭君 李 宇 王 欽 李浩經 蔡英杰

抑郁癥是一種常見的精神疾病，其臨床表現為持續性的情緒低落、負罪感、自我價值感喪失、睡眠障礙、食欲不佳、疲倦及注意力不集中等，抑郁程度嚴重時患者可出現自殺傾向。抑郁癥可通過縮短端粒長度、加速大腦老化和表觀遺傳老化來促進生物體衰老，增加罹患其他疾病的風險[1]。抑郁癥發病機制尚未明確，主要包括單胺類神經遞質數量減少及其受體功能改變、下丘腦-垂體-腎上腺軸(the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA axis)紊亂、機體炎癥反應、神經可塑性及神經生成障礙、大腦結構改變及功能異常、生存環境及表觀遺傳改變等[2]。研究[3]表明，抑郁癥的發生與免疫激活有關，包括炎癥標志物、免疫細胞數量和抗體滴度異常等，不同的抑郁癥狀與免疫狀態變化相關，輔助性T細胞17(T helper cell, Th17 cell)及白細胞介素17(interleukin 17, IL-17)與注意力不集中、自殺傾向、社交障礙、睡眠障礙等抑郁癥狀有著密切聯系[4]。

1 Th17細胞與IL-17

Th17細胞分化過程由轉化生長因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)和白細胞介素6 (interleukin 6, IL-6)誘導，并由自身分泌的白細胞介素21(interleukin 21, IL-21)加強，此過程依賴于轉錄因子維A酸孤核受體γt(retinoid-related orphan receptor-gammat, RORγt)的調控及信號轉導轉錄活化因子3(signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)的調節。IL-17A主要由Th17細胞分泌，其他細胞也能產生IL-17A和IL-17F，包括小膠質細胞、星形膠質細胞、神經元、自然殺傷細胞、γδT細胞、中性粒細胞和嗜酸性粒細胞[5]。IL-17家族可以誘導常見的信號通路，包括核轉錄因子-κB (nuclear factor-kappa B, NF-κB)和線粒體激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)[MAPK包括p38激酶(p38 mitogen-activated protein kinases, p38 MAPK)，c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)和細胞外信號調節激酶(extracellular signal-regulated kinases, ERK)][6]。

Th17細胞及其分泌的細胞因子在中樞神經系統炎癥性疾病的發生發展中具有重要作用，阿爾茨海默病、帕金森病、多發性硬化癥、格林-巴利綜合征等疾病患者血液中Th17細胞增多，IL-17水平升高[7]。另外，Th17細胞與調節性T細胞(regulatory T cells，Treg細胞)擁有共同的信號通路，均由幼稚CD4+T細胞分化產生，具有高度可塑性[8]，人體內Treg細胞/Th17細胞比值失衡時，可誘發自身免疫性疾病[9]。

2 Th17細胞、IL-17在抑郁發病過程中的作用

一項關于抑郁癥患者自殺風險調查[10]顯示，患者自殺風險與其體內Th17細胞水平密切相關。臨床觀察[11]顯示，抑郁癥患者外周靜脈血Th17細胞百分比及Th17細胞/Treg細胞比值相較于健康人升高。研究[12]發現在腦卒中后抑郁癥患者血清中IL-17水平升高。習得性無助抑郁小鼠的海馬中IL-17水平明顯升高[13]。銀屑病炎癥小鼠模型中，抑郁癥狀嚴重程度與IL-17A水平相關，對模型小鼠使用IL-17A抑制劑，可使其抑郁癥狀緩解，向該實驗中野生型小鼠單獨使用IL-17A可導致其產生相同的抑郁癥狀[14]；抗抑郁藥文拉法辛可通過干預大鼠體內IL-17的表達水平以達到消炎作用[15]。基于加權基因共表達網絡，分析抑郁癥相關的特定模塊和中樞基因，研究中性粒細胞活化過程、T細胞受體信號通路、Th17細胞分化以及這些過程中的中樞基因，有助于闡明抑郁癥的發生和進展[16]。Nothdurfter的研究[17]顯示IL-17可作為抗抑郁藥治療耐藥性的標記，筑波伊弘一郎[18]一項關于社區患有抑郁癥婦女血清細胞因子水平變化的研究顯示血清IL-17A水平和抑郁癥狀之間存在密切聯系，支持外周IL-17A免疫反應可能是抑郁癥的預防和治療目標這一觀點。因此，Th17細胞和IL-17被認為是抑郁癥的潛在治療靶點。

此外，部分研究顯示人體長期處于壓力狀態可引起HPA軸調節功能減弱，皮質醇分泌減少，白細胞轉運活化及炎癥細胞因子產生受阻，大量Th17細胞向Treg細胞分化，Th17細胞數目相應減少，體內Treg細胞發揮主要抗炎作用[19]。一項慢性輕度不可預知刺激(chronic unpredictable mild stimulation, CUMS)抑郁模型實驗中，隨著小鼠抑郁癥病程發展，其體內Th17細胞數目減少[20]。Grosse等進行的臨床觀察顯示，抑郁癥患者隨年齡增長，體內Th17細胞成熟受損、數目減少[21]。

2.1 經中樞系統神經免疫介導Th17細胞在抑郁癥中的作用 HPA軸反饋機制紊亂、單胺類神經遞質減少均可影響抑郁癥患者體內Th17細胞數量和IL-17水平。CUMS可激活M1型小膠質細胞，使之分泌促炎介質，導致海馬體內IL-17水平上升；CUMS也可破壞HPA軸反饋機制，導致機體糖皮質激素(glucocorticoids,GCs)水平升高，GCs與其位于小膠質細胞上的受體結合，促進小膠質細胞分泌IL-17，增強中樞系統炎癥反應[22]。體外細胞培養實驗證明5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)可抑制Th17細胞分泌IL-17，抑郁癥患者大腦內5-HT 減少導致中樞神經系統促炎細胞因子增多[23]。多巴胺(dopamine, DA)主要產生于中樞神經系統，對T細胞具有調節作用，一項多發性硬化癥患者外周T細胞培養實驗[24]證明，DA可增強Th17細胞表達及其細胞因子的分泌。因此，患者體內單胺類神經遞質水平與IL-17水平密切相關。

生理條件下，Th17細胞是調節情緒和海馬生長的關鍵腦營養細胞，對大腦不具有破壞性[25]。病理條件下，由Th17細胞分泌的IL-17A具有中樞毒性[26]，可通過激活小鼠中樞神經系統的NF-κB和p38 MAPK炎癥信號通路引發抑郁癥[27]。小鼠連續3天急性快速動眼睡眠不足會導致IL-17A、IL-17F的分泌增多，并激活海馬體內的p38 MAPK通路，抑制齒狀回神經細胞生成[28]。Th17細胞進入大腦后，分泌IL-17A及其他促炎因子，引起氧化和亞硝化應激反應，從而對大腦產生直接或間接的影響[29]。IL-17A與位于小膠質細胞上的特異性受體IL-17RA、IL-17RC結合后，激活小膠質細胞釋放一氧化氮(nitric oxide, NO)和誘導型一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS)并產生神經毒性[30]。據體外實驗[31]證明，人類Th17細胞可通過IL-17和IL-22破壞血腦屏障，增加其通透性，促進其他免疫細胞進入中樞神經系統。炎癥因素導致存在于小膠質細胞、星形膠質細胞和神經元的吲哚胺2,3-雙加氧酶(indoleamine 2, 3-dioxygenase, IDO)過度激活，促進色氨酸轉化為具有神經毒性的犬尿氨酸(kynurenine, KYN)，從而減少色氨酸向5-HT轉化，最終通過降低5-HT水平，影響神經元生成及可塑性導致抑郁癥[32]。IL-17基因敲除可促進小鼠海馬齒狀回的神經元生成增加、突觸功能增強，并減少炎性細胞因子表達，從而改善小鼠抑郁癥狀[33]。

2.2 經腦腸軸介導Th17細胞在抑郁癥中的作用 “腦腸軸”是指中樞神經系統與腸道神經系統之間包含多個重疊路徑的雙向通路，涉及免疫系統、神經系統、腸道微生物及其代謝產物[34]。腸道免疫細胞通過腦腸軸與中樞神經系統產生聯系，免疫細胞本身轉移或分泌細胞因子通過血液循環系統進入大腦。Th17細胞主要存在于腸道黏膜中，病理狀態下進入外周血液循環[35]。研究[36]表明，腸道微生物及其代謝產物在神經炎癥機制中發揮重要作用，腸道微生物群的特定成分與促炎細胞因子的產生和Th17細胞的后續生成有關，色氨酸代謝物可通過作用于丙烯酸碳氫化合物受體(acrylic acid hydrocarbon receptor, AHR)和Th17細胞或星形細胞抑制促炎活動。腸道菌群失調、Treg/Th17細胞比例失衡、腸黏膜通透性增加均可導致情緒障礙[37]。

腸道菌群可通過改變海馬體區糖皮質激素受體信號通路及炎癥信號通路誘導小鼠產生抑郁行為[38]。腸道固有層分布大量Th17細胞，分節絲狀菌(segmented filamentous bacteria, SFB)能夠調節腸黏膜Th17細胞分化和腸道適應性免疫應答。研究[39]證實，患有抑郁癥狀的患者糞便與健康人糞便樣本對比IL-17A和SFB水平增加。慢性應激小鼠在腸道微生物群及其代謝產物的作用下可導致其IL-17的表達水平上調[40]。向健康小鼠轉移抑郁癥患者糞便菌群和健康人類的糞便菌群，接受抑郁患者菌群的小鼠相較于接受健康人菌群的小鼠明顯表現出抑郁樣行為，提示腸道微生物菌群失調可導致小鼠抑郁[41]。Simpson等[42]關于焦慮和抑郁腸道微生物群的meta分析顯示，患有抑郁的小鼠及人類腸道中擬桿菌門豐度下降而厚壁菌門增加，同時它們與抑郁行為密切相關。腸道Th17細胞可通過IL-17調節微生物群豐度及宿主代謝，向小鼠移植Th17細胞可導致擬桿菌門顯著增加及厚壁菌門的減少，使小鼠腸道微生物群恢復正常[43]。

2.3 經胰島素抵抗介導在Th17細胞抑郁癥中的作用 研究顯示，大腦自身可以產生胰島素[44-45]，大腦神經元胰島素mRNA的表達會隨細胞外的葡萄糖濃度升高而增加[46]，胰島素受體在整個大腦的神經元及膠質細胞中廣泛表達[47]，胰島素作用于中樞神經系統可調節認知行為和全身代謝[48]，胰島素在神經系統的發育中起著至關重要的作用。腦胰島素信號受損會增加精神疾病的患病風險[49]，胰島素抵抗可引發認知障礙和抑郁癥[50]。IL-17與IL-17R結合可激活NF-κB通路，上調炎癥因子基因表達水平，增加促炎細胞因子IL-1β、IL-6、 腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)水平，誘導胰島素抵抗的發生[51]。IL-17基因表達促使TNF-α增加[52]，由TNF-α激活的JNK和NF-κB信號通路可抑制胰島素受體底物-1(insulin receptor substrate -1, IRS-1)，阻滯胰島素下游信號傳導，形成胰島素抵抗[53]。一項關于生命早期壓力對小鼠葡萄糖代謝影響的研究顯示，母嬰分離模型小鼠體內IL-17增多，同時胰島素抵抗較正常小鼠增強[54]，提示壓力、IL-17、胰島素抵抗與抑郁的發生存在一定的聯系。

2.4 Th17細胞在妊娠期抑郁中的作用 炎癥細胞因子在孕婦精神疾病發生發展中起著重要作用，孕婦抑郁程度與Th17細胞及其相關細胞因子(IL-17A、IL-22)存在密切聯系[55]。孕婦妊娠期間Th1/Th2平衡與否具有重要意義，妊娠期抑郁患者周圍循環中的促炎細胞因子及其可溶性受體和超敏C反應蛋白等增多，Th1/Th2比值失衡并向Th1/Th17轉化，這一促炎活動可導致患者體內單胺類神經遞質減少、HPA軸紊亂、胎盤免疫功能異常，從而觸發或加重妊娠期間的抑郁癥狀[56]。孕婦長期處于慢性應激狀態可能會抑制胎兒神經生成，導致神經元萎縮，進而引起胎兒大腦的病理變化，造成胎兒發育不良。由Th17細胞分泌的IL-17，可穿過胎盤屏障與IL-17受體結合，增強其在胎兒大腦中的信號強度，影響胎兒的大腦發育[57]。

2.5 IL-21、IL-22與抑郁的相關性 Th17細胞分泌的細胞因子還包括IL-21、IL-22，IL-21以自分泌的方式促進淋巴細胞向Th17表型分化，IL-22是 IL-10家族成員之一，其表達只能由IL-6誘導。在各種自身免疫性疾病患者(包括RA、SLE等)的外周血和組織中IL-21水平升高。在Davami等[58]的研究中，抑郁癥患者體內IL-21水平相較于健康人差異無統計學意義；Gaecka等[59]的研究顯示，抑郁癥患者IL-21水平相較于健康人升高。IL-22在自身免疫性疾病中發揮著重要作用[60]。研究[61]顯示，使用IL-22抑制劑可調控MAPK的表達從而達到治療癌癥合并抑郁小鼠的效果。Himmerich等[62]的研究顯示，壓力并不能引起Wistar大鼠體內的IL-22表達水平的變化。IL-21與IL-22與抑郁癥的確切聯系及在抑郁癥發病機制中的具體作用有待于進一步的挖掘。

3 總結與展望

社會環境壓力、軀體疾病、心理因素等均可過度激活神經系統免疫導致抑郁癥的發生[63-64]，Th17細胞及IL-17在中樞神經系統疾病中發揮重要作用，其可通過引發中樞神經系統炎癥反應，抑制大腦海馬體神經元生成，破壞腸道微生物平衡干預腦腸軸或阻滯胰島素信號通路產生胰島素抵抗從而導致抑郁的發生，Th17細胞或可作為抑郁的診斷標記及治療目標(見圖1)。因此，探究Th17細胞及IL-17水平在抑郁發病機制中的作用，結合分子生物學、網絡藥理學、代謝組學等手段研究抗抑郁藥物治療中Th17細胞及IL-17的相應變化，可為抑郁癥的防治提供新的靶點。

圖1 Th17細胞、IL-17與抑郁發生的機制圖