針刺治療癌性疼痛的系統(tǒng)評價再評價*

羅月紅，劉 慶，金芮玉，余 陽，陳星宇，趙 凌

（成都中醫(yī)藥大學針灸推拿學院/第三附屬醫(yī)院，四川成都 610075）

癌痛（癌性疼痛），是惡性腫瘤最常見的癥狀之一，包括由腫瘤直接引起的疼痛，以及腫瘤治療過程中所導(dǎo)致的間接疼痛和非腫瘤因素性疼痛[1-2]，有70%的癌癥患者存在癌痛[3]。長期的病痛降低了患者的生活品質(zhì)，摧毀了其精神支柱，昂貴的治療費用對患者及社會也造成了極大的負擔。雖然目前對于癌痛的治療已發(fā)布多項指南，但仍有系統(tǒng)評價提示43%的癌痛患者未能有效控制癥狀[4]。另外目前治療癌痛的首選方法是藥物鎮(zhèn)痛，但鎮(zhèn)痛藥易導(dǎo)致依賴性和成癮性[5,6]，同時其帶來的不良反應(yīng)如惡心、嘔吐、便秘等是造成患者依從性低的原因[7]。

中醫(yī)臨床治療癌痛的方法多樣，總體包括中醫(yī)內(nèi)治法和外治法，其中屬于中醫(yī)外治法的針刺具有綠色、安全、毒副作用小的特點。針刺鎮(zhèn)痛歷史久遠，早在明代著作《針灸聚英》中曾有記載“蒼龍擺尾氣交流，血氣奮飛遍體周。任君疼痛諸般疾，一插須臾萬病休”。針刺療法廣泛應(yīng)用于臨床中小型手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛主要表現(xiàn)于20 世紀60 年代[8]，我國癌癥疼痛診療規(guī)范[1]中推薦針刺作為癌痛的非藥物治療手段。國內(nèi)外也就針刺治療癌痛展開了一系列臨床研究，近年來針刺治療癌痛的系統(tǒng)評價/Meta分析開始增多，但由于原始研究質(zhì)量欠佳，導(dǎo)致SRs/MAs 質(zhì)量參差不齊。因此，本研究使用AMSTAR 2 量表、GRADE 系統(tǒng)對針刺治療癌痛的SRs/MAs 的方法學質(zhì)量、主要結(jié)局指標質(zhì)量進行評價，希望能夠?qū)ξ磥砼R床研究者提供決策依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準（1）文獻類型：針刺治療癌性疼痛的隨機對照試驗（randomized controlled trial,RCT）的SRs/MAs；（2）研究對象：明確診斷的癌癥患者（符合任一標準即可）并且伴有癌性疼痛；（3）干預(yù)措施：①治療組：以針刺作為主要治療手段，包括傳統(tǒng)針刺、電針、溫針灸等，可以結(jié)合其他輔助治療；②對照組：假針刺或非針刺療法，如艾灸、穴位敷貼、藥物（中藥、西藥）治療、空白對照等。（4）結(jié)局指標：常用評分量表（如：ⅤAS、BPⅠ、WOMAC 等）、應(yīng)答率、疼痛緩解率等。

1.2 排除標準（1）納入非RCT 的SRs/MAs 分析；（2）研究對象診斷模糊；（3）對照組采取針刺療法；（4）重復(fù)發(fā)表的文獻；（5）無法獲取全文的文獻。

1.3 文獻檢索 以“針刺”、“電針”、“溫針灸”、“癌痛”、“癌癥相關(guān)性疼痛”、“癌性疼痛”、“系統(tǒng)評價”、“系統(tǒng)綜述”、“Meta 分析”、“薈萃分析”等作為自由詞和主題詞檢索中國知網(wǎng)（CNKⅠ）、萬方（WF）、維普（ⅤⅠP）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）4 個中文數(shù)據(jù)庫，“acupuncture therapy”、“acupuncture”、“acupoint”、“electroacupuncture”、“moxa needle”、“warm needling”、“manual acupuncture”、“sliver needle”、“cancer”、“tumour”、“neoplasm”、“pain”等作為自由詞及主題詞檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science 4 個英文數(shù)據(jù)庫；時間限定為建庫以來至2021年2月18日；語言限定為中文及英文。以CNKⅠ及PubMed作為示例，檢索式如下：

CNKⅠ：SU=（‘系統(tǒng)評價’+‘系統(tǒng)綜述’+‘薈萃分析’+‘Meta 分析’）AND SU=（‘針灸’+‘針刺’+‘電針’+‘溫針’+‘溫針灸’）AND SU=（‘癌痛’+‘癌性疼痛’+‘癌癥相關(guān)性疼痛’）

1.4 文獻篩選及數(shù)據(jù)提取

1.4.1 文獻篩選 使用EndNote X9 對檢索出的文獻進行去重，去重后的文獻由兩名作者（羅月紅，劉慶）獨立進行篩選，首先閱讀題目及摘要以快速排除明顯不合格的文獻，再通過閱讀全文進一步篩選，全部完成后進行交叉驗證，有爭議的文獻兩人商議后決定，或由第三人（金芮玉）裁決。

1.4.2 數(shù)據(jù)提取 兩名作者（羅月紅，金芮玉）獨立對納入的SRs/MAs 進行數(shù)據(jù)提取，包括題目、第一作者、發(fā)表年份、納入RCT 數(shù)量、樣本量、治療組與對照組干預(yù)措施、主要結(jié)論、基金支持、質(zhì)量評價方法等，兩人各自完成后進行數(shù)據(jù)交叉核對，有任何爭議的文獻兩人商議后決定，或由第三人（劉慶）裁決。

1.5 評價方法

1.5.1 方法學質(zhì)量評價 由兩名作者（余陽、陳星宇）分別根據(jù)選用的AMSTAR 2 量表[9]的16 個條目對研究納入的SRs/MAs 進行方法學質(zhì)量評價，并進行相互核對，有分歧的條目必須經(jīng)由第三方人（羅月紅）裁決。量表條目中2、4、7、9、11、13、15為關(guān)鍵條目；條目2、4、7、8、9 采用“Y”、“N”、“PY”（即“是”、“否”、“部分是”）進行評定，其余條目采用“Y”和“N”進行評定。當評定結(jié)果顯示無或僅有一個非關(guān)鍵條目不符合時，則表示其方法學質(zhì)量高；無關(guān)鍵條目不符合，但有大于一個非關(guān)鍵條目不符合時，則表示其方法學質(zhì)量中等；有一個關(guān)鍵條目不符合，伴或不伴非關(guān)鍵條目的不符合時，則表示其方法學質(zhì)量低；有大于一個關(guān)鍵條目不符合，伴或不伴非關(guān)鍵條目不符合時，則表示其方法學質(zhì)量極低[9]。

1.5.2 證據(jù)質(zhì)量評價 兩名作者（羅月紅，劉慶）獨立將納入SAs/MAs 的主要結(jié)局指標使用GRADE 系統(tǒng)[10]從研究局限性、結(jié)果不一致、間接證據(jù)、精確度不夠、發(fā)表偏倚5個方面進行證據(jù)質(zhì)量評價，并進行交叉核對，有爭議的由第三人裁決。根據(jù)規(guī)定，對于RCT 研究，不降級為高質(zhì)量，降1 級為中等質(zhì)量，降2 級為低質(zhì)量，降3 級為極低質(zhì)量。證據(jù)質(zhì)量越高表示所得證據(jù)越接近客觀真實值。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 電子檢索預(yù)先研究制定的策略，通過檢索最終獲得文獻393 篇，使用EndNote X9 去除重復(fù)文獻131 篇，通過閱讀題目及摘要排除明顯不合格文獻230 篇，剩下的32 篇文獻，通過下載全文進行仔細閱讀后排除重復(fù)發(fā)表文獻4 篇，不符合預(yù)先制定的納入標準文獻17篇，故最終納入文獻11篇。見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻的基本情況 納入11 篇文獻[11-21]，其中包括中文文獻2 篇，英文文獻9 篇。1 篇學位論文，10 篇期刊文獻，所有文獻發(fā)表時間均在2011-2021年之間，從2015 年開始明顯增加，說明針刺治療癌痛的SR/MA研究開始較晚，但近幾年研究數(shù)目不斷上漲。所有文獻均對納入RCTs 進行了方法學質(zhì)量評價，10 篇文獻[11-17,19-21]單獨使用了Cochrane 協(xié)作組提供的偏倚風險評價工具，1 篇文獻[18]使用了改良Oxford five-point Quality Scale 和Cochrane協(xié)作組提供的偏倚風險評價工具。有4 項研究[14,15,17,21]受到基金支持。從納入文獻來看，治療組干預(yù)措施主要包括針刺、電針、耳針、火針和溫針灸等，對照組干預(yù)措施主要是假針刺、止痛藥物、穴位注射、常規(guī)治療、等待治療等。3 篇文獻[13,18,19]表示目前沒有足夠證據(jù)來證明針刺治療癌痛是否有效，有8 篇文獻[11,12,14-17,20,21]提示針刺或針刺聯(lián)合其他治療手段能夠緩解癌痛，但缺乏高證據(jù)質(zhì)量研究。見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.3 方法學質(zhì)量評價 更新的AMSTAR 2 量表能夠更加完善的進行方法學質(zhì)量評價，根據(jù)其16項條目對所納入的SRs/MAs 的方法學進行質(zhì)量評價，發(fā)現(xiàn)所納入的文獻質(zhì)量均為極低。僅4 篇文獻[12,15,18,19]有前期研究方案設(shè)計；僅有2篇文獻[18,19]列出排除文獻清單并予以說明；大部分文獻未進行發(fā)表偏倚的說明；所有文獻均未詳細描述納入研究、均未列出納入文獻的基金資助情況、均未說明納入RCT 的原因；大部分文獻提及無相關(guān)利益沖突；所有文獻在條目1、5、6、9、11、12、13、14相對完善。見表2。

表2 納入文獻AMSTAR 2評分

2.4 證據(jù)質(zhì)量分級 使用GRADE對納入文獻中進行了Meta 分析的36 個主要結(jié)局指標進行質(zhì)量評價分級，包括簡明疼痛量表（Brief Pain Ⅰnventory,BPⅠ）、西安大略和麥克馬斯特大學骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)量表（Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Ⅰndex,WOMAC）、視覺模擬評分法（Ⅴisual Analogue Scale,ⅤAS）、數(shù)字評分法（Numeric Rating Scales,NRS）、Karnofsky 行為狀態(tài)評分（Karnofsky Performance Status,KPS）、有效率、總有效率、惡心、嘔吐、便秘等。評級結(jié)果顯示針刺治療癌痛的系統(tǒng)評價/Meta 分析證據(jù)質(zhì)量較低，主要結(jié)局指標里16個質(zhì)量極低，15 個質(zhì)量低，5 個質(zhì)量中等。其中Liu[17]的文章里針刺對比假針刺中BPⅠ疼痛相關(guān)干擾評分以及針刺對比等待治療組中三個BPⅠ評分相關(guān)的主要結(jié)局指標等級為中等，另外李慧[20]的文章中針刺為主配合其他療法組對比西藥組的有效率等級為中等；剩余的主要結(jié)局指標等級均為低或者極低。見表3。

表3 文獻GRADE質(zhì)量分級

續(xù)表

3 討論

SR/MA 作為循證醫(yī)學證據(jù)等級“金字塔”的塔尖，是臨床醫(yī)學證據(jù)的重要獲得來源，SR/MA 的質(zhì)量越高越能夠為證據(jù)尋找者提供更接近真實值的結(jié)果，幫助其做出更為準確的臨床決策。而系統(tǒng)評價再評價則是將反應(yīng)某一特定問題的系統(tǒng)評價進行。

本研究最終納入文獻11 篇，其發(fā)表時間集中在2011-2021 年，其中2011-2017 年呈穩(wěn)定趨勢，2018-2019 年未有符合文獻，2020 年開始相關(guān)研究再呈增長趨勢，說明對于該領(lǐng)域的研究目前仍為熱點方向，根據(jù)GRADE 證據(jù)質(zhì)量分級結(jié)果可見中等質(zhì)量結(jié)局指標主要集中在2021 年發(fā)表的一篇文獻[17]，說明文獻的質(zhì)量在一步步提高，或可推斷隨著越來越多科學而深入的研究方法的逐步形成與完善，未來的研究證據(jù)質(zhì)量會不斷提升，將為臨床針刺治療癌性疼痛提供更加客觀接近真實值的依據(jù)。

使用AMSTAR 2量表對方法學質(zhì)量評價提示所有納入文獻方法學質(zhì)量等級均為極低，表明目前針刺治療癌痛的研究證據(jù)質(zhì)量低，主要導(dǎo)致方法學質(zhì)量降低的原因在于未提供研究前期設(shè)計方案、未充分討論發(fā)表偏倚的情況，或?qū)е卵芯繉嵤┎粐乐敚霈F(xiàn)發(fā)表偏倚及查詢偏倚；另外，僅有2 篇文獻同時列出排除文獻清單并進行說明、所有文獻未詳細描述納入研究的特征，這可能導(dǎo)致使用者無法便捷全面地判斷原始RCT 的質(zhì)量；所有文獻均描述了檢索使用的主題詞、自由詞等制定了較完善的檢索策略，但大部分都未給出檢索示例，并且未采取補充檢索，這可能造成檢索不全面，證據(jù)使用者難以重復(fù)等問題。本研究納入文獻中主要使用疼痛緩解率、有效率、BPⅠ、ⅤAS等作為主要結(jié)局指標，GRADE證據(jù)質(zhì)量分級提示36個主要結(jié)局指標中16個質(zhì)量極低，15個質(zhì)量低，5個質(zhì)量中等。導(dǎo)致證據(jù)質(zhì)量較級的原因主要是原始研究質(zhì)量低，未充分考慮盲法、隨機序列生成、分配隱藏等，高風險研究多，導(dǎo)致結(jié)局局限性；研究異質(zhì)性高，影響最終結(jié)果；樣本量較小，降低研究結(jié)果可信度；納入研究數(shù)量不夠或漏斗圖不對稱。GRADE 質(zhì)量分級中的5 個中等質(zhì)量結(jié)局指標提示：在治療乳腺癌患者因芳香酶抑制劑導(dǎo)致的關(guān)節(jié)痛時，對比等待治療組而言針刺能夠改善其BPⅠ評分[17]，針刺與假針刺對比在BPⅠ疼痛相關(guān)干擾評分上無明顯差異[17]；對比西藥而言以針刺為主配合其他療法治療癌性疼痛的臨床療效更佳[20]。

目前的癌痛治療方法主要是WHO 推薦的三階梯止痛法，其中最常用的止痛藥是阿片類，但其導(dǎo)致的副作用往往增加患者的痛楚[22-24]，因此，為探索一種安全有效且副作用小的治療癌痛的措施，本研究著眼于針刺這一歷史悠久的傳統(tǒng)治療方法，對以往針刺治療癌痛的系統(tǒng)評價進行再評價，旨在為臨床使用者提供決策證據(jù)。本研究結(jié)果表明，臨床上使用針刺療法能夠有效緩解癌癥患者的疼痛，改善其生活質(zhì)量，降低惡心、嘔吐、便秘等消化道不良反應(yīng)的發(fā)生率，但大部分證據(jù)質(zhì)量低/極低，不能完全還原證據(jù)的真實可靠性。另外，本研究對語言進行了限定，未對除中英文外的其他語言文獻進行檢索，未考慮灰色文獻的發(fā)表情況，可能導(dǎo)致研究結(jié)果具有一定程度上的偏倚。因此，對于臨床工作者而言，在癌痛患者的鎮(zhèn)痛方案中，針刺區(qū)別于常規(guī)止痛藥物，不失為一種可供選擇的鎮(zhèn)痛手段。但由于針刺技術(shù)的特殊性，在盲法實施過程中存在難度，尤其是在中國大環(huán)境中很多人都曾接觸過針刺療法，就更加困難；另外，在針刺辨證選穴、施術(shù)方法等方面存在差異，難以完全統(tǒng)一，如選擇穴位數(shù)量、穴位定位、針刺角度深度、針刺時間等方面的不同，因此，為達到理想療效，在中醫(yī)理論指導(dǎo)下通過辨證論治制定更加標準、系統(tǒng)而規(guī)范的針刺方案十分重要。

基于此次研究，筆者發(fā)現(xiàn)原始文獻質(zhì)量等級過低是導(dǎo)致各系統(tǒng)評價結(jié)果可信度降低的關(guān)鍵。為明確針刺治療癌痛的確切療效，也為得到更可靠的循證醫(yī)學證據(jù)，謹提出以下建議：①與針刺治療偏頭痛、中風后遺癥、面癱、頸椎病等優(yōu)勢病種的相關(guān)研究比較，目前針刺治療癌性疼痛的原始研究數(shù)量仍比較匱乏，如本研究最后僅納入11 篇可用文獻，且大部分研究存在缺乏規(guī)范的試驗設(shè)計、樣本量不足、操作不嚴謹?shù)染窒?。因此建議，此后再進行相關(guān)研究時應(yīng)預(yù)先制定科學規(guī)范的研究設(shè)計，盡可能的使用多中心、大樣本的RCT 研究；②本研究發(fā)現(xiàn)目前針刺治療癌性疼痛的SR/MA 普遍存在未提供前期設(shè)計方案、未提供及分析排除文獻清單、未詳細描述納入文獻特征、未充分考慮文獻發(fā)表偏倚、未明確指出納入文獻的資助情況等不足，因此今后再進行針刺治療癌性疼痛的SR/MA 時，應(yīng)盡可能完善以上缺陷，在納入原始文獻時采用方法學質(zhì)量評估工具選擇偏倚小、質(zhì)量高的研究；③基于本研究GRADE 質(zhì)量評級結(jié)果，目前針刺治療癌性疼痛的SR/MA 低質(zhì)量結(jié)局指標占比約86%。想要完成更高質(zhì)量的SR/MA，應(yīng)該在文獻的選擇上從精、從嚴，同時也提示目前針刺治療癌性疼痛的原始文獻質(zhì)量欠佳?？傊?，為了進行更加科學可信的研究，我們需要對最基本，同時也是最重要的臨床研究進行嚴格的質(zhì)量把控，只有臨床研究更加完善，才能得到高質(zhì)量的二次文獻研究，從而得出更嚴謹?shù)尼槾讨委煱┬蕴弁吹难C醫(yī)學證據(jù)。