乳腺導管原位癌的影像學及分子生物學特點與臨床決策的相關性研究

王娟娟，成官迅，馬捷

（1.汕頭大學醫(yī)學院，廣東 汕頭 515000；2.深圳市人民醫(yī)院放射科，廣東 深圳 518000；3.北京大學深圳醫(yī)院醫(yī)學影像科，廣東 深圳 518000）

近年來，隨著乳腺X 線攝影（mammography，MG）篩查的普及應用，乳腺導管原位癌（ductal carcinomain situ，DCIS）的檢出率呈增長趨勢，有報道稱其在美國新診斷的乳腺癌中占20%～25%[1]。DCIS 在臨床上為T0期（Tis、N0、M0），是最早期的乳腺癌，可向浸潤性導管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）進一步轉化，未經干預的DCIS 有20%～50%的病例可自然轉化為IDC[2]。而DCIS的臨床預后及生存率是優(yōu)于IDC的，且其治療方法亦是不同的，故對于DCIS的早期診斷、治療具有重要意義。隨著各種影像學檢查的不斷發(fā)展和應用，以及女性對于自身乳腺健康意識的提高，近年來DCIS的檢出率、診斷率不斷增加。不同的DCIS 病例，不僅具有不同的病理分子生物學標記物和各自相應的影像學特征，且其臨床治療、預后亦不相同。DCIS 通常起源于乳腺終末導管小葉單位（terminal duct-labular unit，TDLU），多位于一個導管束內，但也可以沿導管系統(tǒng)進行播散，且其既可發(fā)生于近乳頭的大導管，也可發(fā)生于遠離乳頭的小導管。根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）的標準：乳腺導管原位癌在光鏡下可分為DCIS 和導管原位癌伴微浸潤（ductal carcinomain situwithmicroinvasion，DCIS-Mi）兩種類型。DICS 是指任何水平的導管上皮細胞克隆性增生、癌變，光鏡下基底膜完整；DCIS-Mi 是指單個浸潤灶最大直徑小于2 mm 或3 個浸潤灶的最大直徑小于1 mm。DCIS 具有發(fā)展成為IDC的趨勢，且大部分的學者認為DCIS-Mi 是DCIS 發(fā)展為IDC 過程中的一個過渡階段，其具有侵襲、轉移及復發(fā)的潛能[3]。故對DCIS的早期診治非常有必要，本文主要就DCIS的影像學特征、病理分子生物學標記物及其臨床治療預后的相關性進行綜述。

1 DCIS的組織病理學與臨床預后

1.1 組織學分級 依據(jù)WHO（2019）乳腺腫瘤分類標準，根據(jù)腫瘤細胞核大小分級，將DCIS 分為高、中、低核三級；低核級是指腫瘤的細胞核直徑約為1.5～2.0 個紅細胞大小，其染色質均勻分布，核仁不顯著；而高核級是指腫瘤的細胞核直徑大于2.5 個紅細胞，染色質呈塊狀，可見1 個或多個核仁。參照Van Nuys 指數(shù)分類法，結合核分級及粉刺壞死情況將DCIS 分為高、中、低3 級：Ⅰ級（分化好）：1～2 級核，無粉刺樣壞死；Ⅱ級（中等分化）：1～2 級核，出現(xiàn)粉刺樣壞死；Ⅲ級（分化差）：3 級核，伴或不伴粉刺樣壞死。

1.2 分子分型 腫瘤分子分型的概念最早是在1999年由美國國立癌癥研究所提出的，即通過綜合的分子分析技術，從系統(tǒng)生物學角度,在基因或蛋白質水平上，根據(jù)分子生物學或分子遺傳學特征對腫瘤進行分型，從而使腫瘤的分類方式由形態(tài)學轉化為以分子特征為基礎的新腫瘤分類方法。2000 年，Perou等首次提出了乳腺癌的分子分型這一學說：采用基因芯片分析技術對乳腺癌標本進行基因表達譜分析，將乳腺癌分成5 種分子分型：腔面A 型（luminal subtype A）、腔面B 型（luminal subtype B）、HER2 過表達型（HER-2 over-expression subtype）、基底樣型（basal-like subtype ）和正常乳腺樣型（normal breast-like subtype）。2011 年，專家們在St.Gallen會議上達成了共識，并形成了2011 年St.Gallen指南，將DCIS 分為4 個臨床病理亞型，包括管腔A（ER+和/或PR+、HER2-和Ki-67＜14%）、管腔B HER2-亞型（ER+和/或PR+、HER2-和Ki67 ≥14%）、管腔B HER2+亞型（ER+和/或PR+和HER2+）、HER2 過表達（ER-、PR-、HER2+）和三陰型（ER-、PR-、HER2-）。根據(jù)2013 St.Gallen 指南，采用免疫組織化學染色法（immunohistochemistry staining，IHC）檢測所有乳腺組織中雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesteronereceptor，PR）、抗人表皮生長因子2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）、細胞增殖核抗原Ki-67的表達情況，記錄其陽性表達情況：ER 表達以腫瘤細胞核染色陽性≥1%為陽性，＜1%為陰性；HER2 腫瘤細胞膜染色陽性＞10%為陽性，表達以3+為陽性，0～2+為陰性，或熒光原位雜交（fluorescencein situhybridization，F(xiàn)ISH）檢測示HER2 基因擴增也列為陽性。將Ki-67 以14%作為分界值分為低表達組（Ki-67＜14%）和高表達組（Ki-67≥14%）。有學者[4]認為純的DCIS 和導管原位癌伴浸潤性導管癌（DCIS with invasive ductal carcinoma，DCIS-IDC）以管腔型為主，而純的DCIS 以管腔A 型為主，DCIS-IDC 以管腔B HER2-亞型為主，DCIS-Mi 則以HER-2 過度表達為主；當DCIS 具有核級別高、腫瘤體積大、粉刺壞死、類固醇受體陰性、HER2 陽性，Ki-67 高表達時應警惕是否有微浸潤病灶；與DCIS 相比，DCIS-IDC 具有更高的核級別、更大的腫瘤體積、更高的類固醇受體表達和更高的Ki-67 指數(shù)，但具有等價性的HER2 狀態(tài)。亦有學者認為[5]，分子分型是乳腺癌浸潤和復發(fā)的獨立預測因素，ER+的管腔A 型侵襲和復發(fā)的風險最低，管腔B型、三陰型的風險居中，而HER2 過表達型的風險最高。Silverstein MJ等[6]認為HER2 過表達、高核級、粉刺型DCIS的預后較差；類固醇受體陽性、低核級、非粉刺型DCIS的預后較好。

2 影像學表現(xiàn)與臨床預后

DCIS 是一組在其表現(xiàn)形式、組織學形態(tài)和生物學特征均呈高度異質性的疾病，故其在影像學上的表現(xiàn)亦是多樣化的，且其臨床預后也是不一致的。中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2019 年版）中指出，90%以上的DCIS 是在篩查中被發(fā)現(xiàn)的，約10%的患者有可觸及的腫塊，約6%的患者表現(xiàn)為假陰性。DCIS 在乳腺X 線攝影、磁共振檢查及超聲檢查上都有其相應的影像學改變，其典型的影像學特征為非腫塊型病變合并/或鈣化。

2.1 乳腺X 線攝影 乳腺X 線攝影（mammography，MG）檢查包括了常規(guī)檢查和特殊檢查，常規(guī)檢查一般指的是全視野數(shù)字乳腺X 線攝影（full-field digital mammography，F(xiàn)FDM），特殊檢查則包括了數(shù)字乳腺斷層融合X 線成像（digital breast tomosynthesis，DBT）和增強乳腺X 線攝影（contrast enhancement digital mammography，CEDM）。DCIS 在FFDM 上的改變主要包括鈣化型病變（單純鈣化，腫塊、結構扭曲、不對稱伴鈣化）和非鈣化型病變（腫塊、結構扭曲、不對稱，不伴鈣化）。腫塊是非鈣化型病變的一種重要征象，腫塊多出現(xiàn)在IDC 中，DCIS 中不多；IDC腫塊形態(tài)多不規(guī)則，邊緣多不規(guī)整，而DCIS 腫塊形態(tài)多較規(guī)則，邊緣多較規(guī)整；且腫塊并鈣化多見于IDC[7]。鈣化型病變多以高級別中的DCIS-Mi 為主，且以HER+、ER-居多，提示其預后相對較差；非鈣化型以非高級別中純的DCIS 居多，其ER 多為陽性，HER+或HER-，提示其預后較好[8]。DCIS 病變多為鈣化型病變，且鈣化一般為可疑鈣化，基本通過FFDM 可檢出；但當DCIS 患者FFDM 上僅表現(xiàn)為陰性病變、不對稱或結構扭曲且不伴鈣化的病變中，因其在乳腺X 攝影上不一定有明確的邊界,且與乳腺腺體重疊，其內部夾雜有脂肪成分，故在FFDM 中較易被低估、漏診，特別是在致密型乳腺中更易漏診，然而隨著DBT的出現(xiàn)，大大提高了非鈣化型DCIS的檢出率，DBT 對于病變的檢出率和診斷準確性都高于FFDM，而且DBT 對于病變的顯示以及對BI-RADS 分類的準確性都高于FFDM；DBT 是一種較新的乳腺X 線攝影技術，其通過斷層攝影可消除乳腺腺體組織對病變重疊的影響，能更加清晰的顯示病變[9]。近幾年隨著CEDM的到來，DCIS的敏感度、特異度和陽性預測值與陰性預測值得到了進一步的提高，CEDM 不僅能消除傳統(tǒng)乳腺X 線攝影中正常乳腺腺體組織和病變組織重疊的局限性，同時還可間接的反應病灶的供血情況[10]；DCIS 在CEDM上主要表現(xiàn)為中-高度強化的段樣分布的非腫塊型強化灶[11]。

參照美國放射學會提出的2013 年第五版乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（breast imaging reporting and data system，BI-RADS），DCIS的可疑鈣化形態(tài)可為：細小多形性、粗糙不均質、細線或分支狀、模糊不定形鈣化；DCIS的鈣化分布大體可分為：集群樣分布、區(qū)域性分布、段樣分布、線樣分布。DCIS 最典型的X線征象為段樣/線樣分布的細小多形性或細線/分支狀鈣化或長條形的指向乳頭生長的軟組織非腫塊密度影[12]。很多學者認為[13，14]，類固醇受體陽性、低級別DCIS的病灶呈多形態(tài)性改變，其分布局限、呈簇狀分布；而HER2+、高級別DCIS 常表現(xiàn)為線樣分支狀鈣化，呈區(qū)段性分布。不對稱和結構扭曲一般多出現(xiàn)在類固醇受體陽性、非高級別的病例中；單純不對稱和結構扭曲的DCIS 相對較少，其常伴鈣化；單純腫塊型DCIS 在Ki-67 低表達、類固醇受體陽性、非高級別病例中較常見，其預后相對較好；而腫塊伴鈣化型DCIS 在Ki-67 高表達、HER2+、高級別病例中較多見，其預后相對較差。

2.2 磁共振成像 DCIS的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）改變主要分為腫塊及非腫塊型病變伴或不伴鈣化，以非腫塊型病變多見，未鈣化的DCIS的MR 表現(xiàn)與鈣化的DCIS 相似，其組織學分級亦無顯著差異[15]。DCIS的MRI 特征性征象是以段樣分布、線樣分支狀的非腫塊樣強化灶，而線樣分支樣改變是指沿導管走行的粗細不一、僵直的分支狀條索灶，其周圍可伴有斑點狀、小結節(jié)樣的強化灶。吳朋等[16]認為DCIS-Mi 傾向于節(jié)段性分布，非腫塊型病灶內部的強化特點表現(xiàn)為不均勻或簇環(huán)狀強化，腫塊型病灶內部的強化特點則表現(xiàn)為不均勻或環(huán)形強化，TIC 曲線多為Ⅲ型；純的DCIS 則趨向于局灶性分布，非腫塊型和腫塊型病灶內部強化特點相對均勻，TIC 曲線常為Ⅱ型；IDC 多表現(xiàn)為腫塊樣強化灶，其邊緣和內部強化特點常表現(xiàn)為多種形式。DWI 高信號、ADC 低信號改變及ADC 值（即最小表觀擴散系數(shù)ADCmin，表觀擴散系數(shù)差ADCDR 值=最大表觀擴散系數(shù)ADCmax-ADCmin）的測量對于DCIS的診斷和分型亦是非常有意義的：當病灶ADCmin＞1.285×10-3mm2/s，且ADCDR＜0.165×10-3mm2/s，提示病灶可能為純的DCIS；病灶ADCmin為1.285-1.175×10-3mm2/s，且ADCDR（0.165-0.265）×10-3mm2/s，提示病灶為DCIS-Mi；若ADCmin＜1.175×10-3mm2/s，且ADCDR＞0.265×10-3mm2/s，則提示病灶可能為IDC。但亦有學者認為ADC 值對于非腫塊樣病變診斷價值不大，因非腫塊樣病灶信號不均，其內亦可見正常腺體組織，致使所取病灶興趣區(qū)范圍不夠精確。高級別、HER2+的DCIS 更易伴有壞死成分，其在T1加權上為低信號改變，T2加權上則為高信號改變，故MRI的表現(xiàn)可以反映MRI的病理特點，并可預測病理分級，且可在一定程度預測DCIS 是否伴有浸潤。MRI 檢測DCIS的敏感性與其核異型性程度有關，MRI 診斷DCIS的敏感性隨著其向侵襲性轉化的概率增高而增加。DWI 和ADC 圖上的信號強度和動態(tài)增強分析病灶增強后的形態(tài)是區(qū)分高級別和低級別組的最可靠的指標。高核級別組以“沖刷現(xiàn)象”為主，TIC 曲線為Ⅲ型，中核級組次之；Ⅰ型則僅見于低核級組；高級別組DCIS 最可靠的征象是T2加權低信號、DWI 高信號、ADC 低信號、增強后不均勻性強化和動態(tài)增強曲線（TCI 曲線）為Ⅲ型[17]。有研究表明[18]，MRI 動態(tài)對比增強（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）和體素內非相干運動成像（intravoxel incoherent motion-DWI，IVIM-DWI）有助于DCIS的早期診斷，可防止DCIS的漏診和良性病變的過度治療，DCIS 病變的傳遞常數(shù)Ktrans 和擴散速率常數(shù)Kep 值明顯高于良性病變，真擴散系數(shù)D值略低于良性病變；作為一種新的DWI 技術，IVIM-DWI 不需要靜脈注射造影劑即可顯示組織中的微觀生物結構和水質子擴散，利用一系列多個b值，DWI 信號可以顯示低b 值范圍（b＜100～150 s/mm2）的毛細血管網的灌注情況，以及高b 值范圍的水質子擴散情況。

2.3 超聲檢查 超聲檢查（ultrasound，US）因對于鈣化的敏感度不如MG，故US 并不是DCIS的首選診斷方法，但因其檢查方便、快捷、高效、經濟、無輻射、無過敏反應，且不受腺體密度的影響，故成為了DCIS診斷的又一有效檢查方法。DCIS 在US 表現(xiàn)上[19]主要分為四型：腫塊伴或不伴鈣化型、非腫塊（結構扭曲、不對稱）伴或不伴鈣化型；大約60%的DCIS 病變表現(xiàn)為非腫塊型改變[20]。腫塊型DCIS 和DCIS-Mi多以形態(tài)不規(guī)則、縱橫徑比＜1的實質性低回聲腫塊為主，邊界不清晰，其周邊偶可見毛刺、高回聲暈、后方回聲衰減等典型惡性征象；非腫塊型DCIS 和DCIS-Mi 則多以低回聲區(qū)為主要表現(xiàn)，且純的DCIS還可表現(xiàn)為結構扭曲、導管異常等。DCIS的分子分型以管腔A 和管腔B 多見，DCISM-Mi 則以HER2 過表達和三陰型為主[21]。剪切波彈性成像（shear-wave ultrasound，SWE）是用于定量評估組織硬度的一種方法，檢查相對質硬的DCIS 評分可達4b[22]；有學者認為[23]，DCIS 有無浸潤的最佳彈性模量平均值為70.7 kPa；但當DCIS 為平行生長的較小病灶，且其組織學較低時容易漏診[24]。DCIS 在超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）中不僅可反映腫瘤的血供情況，且其腫瘤范圍比未造影超聲檢查顯示范圍的通常更大，其多表現(xiàn)為早期不均勻性的、向心性的高強化[25]，強化方式主要為“快進慢出”改變，而IDC的主要強化方式亦是如此，但IDC的峰值強度、強度差值強于DCIS[26]。

DCIS的US 聲圖特征與病理特征有著密切的關系[27]：粉刺樣壞死、高級別組DCIS 在US 上多表現(xiàn)為非腫塊型病變；ER-、PR-、Ki-67 高表達、HER2+者通常有微鈣化。有學者認為[28]，DCIS-Mi 比DCIS 更容易出現(xiàn)鈣化和高度血管化。有報道稱ER-、PR-、HER2+和Ki-67 高表達，可能與DCIS 局部切除后腫瘤的復發(fā)相關[29]。

3 治療

隨著現(xiàn)代影像學、病理檢查和治療技術的改進，結合腫瘤生物學的新信息，DCIS的管理正在迅速發(fā)展；現(xiàn)代治療結合腫瘤生物學的新信息，使DCIS的臨床管理更加個性化。

3.1 手術治療 DCIS的標準治療方式是手術，手術治療主要包括（2019 年版NCCN 指南）：①乳房腫瘤切除術（lumpectomy）；②乳房腫瘤切除術+乳房部分加速照射（lumpectomy+accelerated partial breast irradiation，L+APBI）；③全乳房切除術+乳房重建（total mastectomy+reconstruction），可或不選擇前哨淋巴結活檢；④乳房腫瘤切除術+全乳房放療（lumpectomy+whole breast radiation therapy）。不管是選擇任何一種方式，DCIS的無病存活率（DFS）和總存活率（OS）都高達98%[30]，但有學者認為全乳切除術組可獲得最佳局部控制率（LC）[31]。

對于跨越乳房多個象限的DCIS 患者，無法接受保乳，只能接受乳房切除，而乳房重建能改善患者的身體外觀和心理健康[32]。根據(jù)國家癌癥綜合網絡指南（NCCN），保乳是治療DCIS的首選方法；放療可以顯著降低局部復發(fā)的風險，所以它是DCIS 患者腫塊切除術后的首選治療方法。關于腫瘤切除術后是否有必要進行放射治療，一直存在著很大的爭議。對于核分級高、年齡小、腫瘤體積大的患者，有學者認為附加放射治療可以提高患者的存活率；然而，對于大多數(shù)DCIS 患者來說，無論采取何種治療策略，其存活率仍然很高，腫塊切除術后的放療不能提供生存優(yōu)勢[33]。

3.2 術后內分泌治療 ER 調節(jié)劑：下列條件下使用他莫昔芬5 年內分泌治療，可以降低保乳手術后同側乳腺癌的發(fā)病風險：①保乳手術+放療的患者，特別是ER+的DCIS 患者；②僅接受保乳手術的患者。對于接受全乳切除術的DCIS 患者，術后口服他莫昔芬或雷洛昔芬可以降低對側乳腺癌的發(fā)病風險。芳香化酶抑制劑：絕經后的DCIS 患者術后可通過使用芳香化酶抑制劑預防治療來降低腫瘤的殘留風險或對側乳腺癌的發(fā)病風險。

手術切除后，增加放射治療和激素治療可以降低疾病復發(fā)的風險，但也會使患者暴露于這些治療的微小、但真實的潛在副作用中。相反，忽略放療和激素治療會增加患者復發(fā)的風險，但避免了增加這些治療的潛在副作用風險。因此，不同治療方案的比較必須著重考慮各自治療方案的優(yōu)缺點和患者的接受度。最近的研究探索了DCIS 中靶向治療的應用，列線圖和基因表達譜正在被用于確定合適的患者進行降級治療，以減少治療相關的毒性。

4 總結

DICS 在多種影像學檢查上具有其相應的特征性改變，通過影像學檢查基本可預測其病理分級，而影像學改變與生物學標記物相結合則可以預測其臨床治療方案和預后。但現(xiàn)階段DCIS 普遍存在過度診斷和過度治療的問題，然而DCIS的診斷亦常伴隨著IDC 漏診的風險，故尋找DCIS 診治過度與診治不足之間的平衡點仍是我們當前的巨大挑戰(zhàn)。