卡培他濱聯合貝伐珠單抗治療晚期結直腸癌的效果

廖國龍 歐陽鵬 劉文東

晚期結直腸癌患者多通過化療的方式延長生存期。卡培他濱是最常用于治療晚期結腸癌的化療藥物，可有效抑制腫瘤細胞增殖，但其也可同時抑制正常細胞的增殖，有嚴重的藥物毒副作用，對于腫瘤病灶的靶向性較差，臨床效果欠佳[1]。近十年來，抗血管內皮生長因子（VEGF）分子靶向藥物——貝伐珠單抗在肺癌、子宮頸癌等癌癥治療中逐漸得到應用[2-3]。其可阻斷VEGF，使腫瘤血管退化，聯合卡培他濱治療晚期結直腸癌，可能會有助于提高治療效果，從而改善患者預后。基于此，本研究納入惠州市第三人民醫院2018年1月-2019年12月收治的晚期結直腸癌患者，探討卡培他濱聯合貝伐珠單抗的治療效果，現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院2018年1月-2019年12月收治的60例晚期結直腸癌患者作為研究對象。納入標準：（1）符合結直腸癌的診斷標準[4]；（2）TNM分期：Ⅲ～Ⅳ期；（3）入組前7 d未接受任何免疫治療或輸注血液成分；（4）預計生存期超過3個月；（5）ECOG評分為1～2分。排除標準：（1）合并有惡性消化道穿孔；（2）伴有活動性出血；（3）合并腸梗阻；（4）癌細胞已轉移至腦組織。按照隨機數字表法將其分為對照組和觀察組，每組30例。對照組男14例，女16例；年齡54～67歲，平均（61.73±4.07）歲；Ⅲ期20例，Ⅳ期10例；體重指數（BMI）：19～25 kg/m2，平均（22.63±2.04）kg/m2。觀察組男17例，女13例；年齡55～66歲，平均（60.48±4.20）歲；Ⅲ期 16例，Ⅳ期 14例；BMI：19～24 kg/m2，平均（21.93±1.71）kg/m2。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準，患者及家屬簽訂知情同意書。

1.2 方法

對照組給予卡培他濱片（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H20073023，規格：0.15 g/片）治療，每天早晚各口服1次，每次用量1 000 mg/m2。第1～14天用藥，第15～21天不用藥，21 d為1個周期，接受6個周期的治療。

觀察組給予卡培他濱片（用法同對照組）聯合貝伐珠單抗注射液（Roche Diagnostics GmbH，國藥準字SJ20170035，規格：100 mg/瓶）治療，每次用量 7.5 mg/kg，靜滴 60～90 min，第 1～14 天用藥，第15～21天不用藥，21 d治療為1個周期，接受6個周期的治療。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）治療效果：于治療結束后參考文獻[5]《實體瘤治療療效評價標準-RECIST》，記錄兩組療效，完全緩解（CR）為靶病灶完全消失；部分緩解（PR）為靶病灶最長直徑比入組前減少≥20%；疾病穩定（SD）為處于PR與PD之間；疾病進展（PD）為靶病灶最長直徑比入組前增加≥20%。疾病控制率=（CR+PR+SD）/總例數×100%。（2）腫瘤標志物及VEGF：于治療前后，采集兩組患者的空腹靜脈血3 ml，采用酶聯免疫吸附試法（ELISA）測定血清糖類抗原 199（CA199）（正常值 ＜37.00 U/ml）、CA242（正常值＜20 IU/ml）、CA125（正常值≤40 U/ml），應用免疫分析法測定癌胚抗原（CEA）（正常值＜5.0 ng/ml）、VEGF（正常值＜290 pg/ml）。（3） 相關蛋白表達：于治療前后，采集兩組患者結直腸癌黏膜的組織標本，所有標本均行免疫組織化學染色，統計B淋巴細胞瘤2（Bcl-2）蛋白陽性細胞（超過25%判定為Bcl-2陽性）、人體抑癌基因p53蛋白陽性細胞（超過20%判定為陽性）、Bax陽性細胞（超過51%判定為陽性）的患者例數。（4）安全性：記錄兩組治療期間的藥物毒副反應，包括骨髓抑制（中性粒細胞下降、貧血、凝血異常等）、胃腸道反應（惡心嘔吐、便秘、食欲減退等）、肝腎功能異常、外周神經毒性（感覺異常或遲鈍）。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 22.0統計學軟件進行分析和處理，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果比較

觀察組疾病控制率為90.00%，高于對照組的66.67%（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組治療效果比較[例（%）]

2.2 兩組腫瘤標志物及VEGF比較

治療前，兩組CA199、CA125、CEA、VEGF、CA242水平比較差異均無統計學意義（P＞0.05），治療后，兩組CA199、CA125、CEA、VEGF、CA242水平均較治療前下降，觀察組CA199、CA125、CEA、VEGF、CA242水平均低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組腫瘤標志物及VEGF比較（±s）

表2 兩組腫瘤標志物及VEGF比較（±s）

組別 CA199（U/ml）CA125（U/ml）CEA（ng/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=30） 113.23±8.40 65.39±7.44* 66.38±7.64 38.49±6.13* 77.59±10.24 50.37±6.82*觀察組（n=30） 115.23±9.61 58.14±6.81* 67.04±6.92 27.68±5.42* 76.32±9.88 42.91±7.03*t值 -0.991 4.546 -0.405 8.355 0.564 4.817 P值 0.325 ＜0.001 0.687 ＜0.001 0.574 ＜0.001

表2（續）

2.3 兩組相關蛋白表達陽性率比較

治療前，兩組Bcl-2蛋白、p53蛋白、Bax的陽性率比較差異均無統計學意義（P＞0.05），治療后，觀察組p53蛋白、Bcl-2蛋白陽性率低于對照組，Bax陽性率高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組相關蛋白表達陽性率比較[例（%）]

2.4 兩組安全性比較

觀察組與對照組的不良反應發生率分別為40.00%、30.00%，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組安全性比較[例（%）]

3 討論

結直腸癌的發病率逐年增高，每年增長3%～4%，約有80%的患者確診時已是Ⅲ～Ⅳ期[6]。此階段患者的癌細胞極易發生轉移，化療替代手術成為首選治療方法。目前，化療方案多應用卡培他濱，其通過抑制癌細胞的增殖以阻止疾病進展，雖可達到一定療效，但在殺傷腫瘤細胞的同時也可抑制正常細胞增殖，常規化療方案治療的效果不理想[7]。貝伐珠單抗是特異性抗腫瘤血管生成的分子靶向藥物，其聯合常規治療方案，可破壞腫瘤組織內的新生血管網、抑制新生血管，可能會有效提高晚期結直腸癌的治療效果，緩解疾病。

Bcl-2蛋白為細胞凋亡過程中的重要抑制因子，Bax是凋亡促進基因，p53蛋白為細胞增殖的重要調控因子[8]。本研究結果顯示：治療后，觀察組CA199、CA125、CEA、VEGF、CA242水平均低于對照組（P＜0.05）。治療后，觀察組p53蛋白、Bcl-2蛋白陽性率低于對照組，Bax陽性率均高于對照組（P＜0.05），說明卡培他濱聯合貝伐珠單抗治療晚期結直腸癌，可有效降低患者的血清腫瘤標志物水平和調節相關蛋白表達。卡培他濱口服后進胃腸道吸收，經羧酸酯酶水解為5-DFCR，經胞嘧啶脫氨酶轉換為5-DFUR，達到癌組織后轉化為5-氟尿嘧啶，通過干擾RNA和蛋白質的合成抑制癌細胞分裂，達到抗腫瘤的作用。貝伐珠單抗可選擇性與VEGF結合，并阻斷其生物活性，抑制VEGF與血管內皮上的Fms樣酪氨酸激酶-激酶插入結構域受體（Flt-KDR）結合，使得VEGF失去生物活性，減少血管內皮細胞的遷移與增殖，從而減少腫瘤病灶處組織血管生成、發展及遠處轉移，同時使腫瘤血管退化，減少對腫瘤組織的供給，促進腫瘤細胞凋亡和自噬，抑制腫瘤細胞增殖，隨著腫瘤病灶的控制，患者機體的Bax表達增多，Bcl-2蛋白和p53蛋白表達減少。亦有羅文杰等[9]應用FOLFOX化療方案聯合貝伐珠單抗可有效降低晚期結腸癌患者的血清癌胚抗原，且安全性較高，本研究與之相似。

本研究結果顯示：觀察組疾病控制率為90.00%，高于對照組的66.67%（P＜0.05）。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05），說明在卡培他濱基礎上增加貝伐珠單抗不會降低治療晚期結直腸癌患者的安全性，且能提高治療效果。卡培他濱通過5-氟尿嘧啶抑制癌細胞分裂，從而抑制癌細胞增殖[10]。再聯合貝伐珠單抗，抑制腫瘤組織內的血管增生、促進血管退化凋亡，使得腫瘤病灶的營養供給減少，進而萎縮退化。兩者聯合能從抑制腫瘤增殖、促使腫瘤病灶退化方面，起到抗腫瘤作用，提高臨床療效，這一發現與賈建賓[11]的結果相符。其表示貝伐珠單抗聯合FOLFOX-6化療方案治療3個月的腫瘤緩解率高于單獨FOLFOX-6化療方案（觀察組48.89%，高于對照組的31.11%，P＜0.05）。另外，因貝伐珠單抗為人源化的VEGF抗體，為靶向藥物，只與相應受體結合產生作用，安全性高[12]。

綜上所述，相較于單藥卡培他濱治療晚期結直腸癌，聯合貝伐珠單抗可有效降低血清腫瘤 因子水平和調節相關蛋白表達，促進疾病控制，且不會增加不良反應，安全性較高。