玻璃酸鈉腔內(nèi)注射聯(lián)合臭氧治療對膝骨關(guān)節(jié)炎患者膝關(guān)節(jié)功能及疼痛程度的影響

曹 興，李建福，雷 濤，鄧 淼△

（1.華泰奎閣醫(yī)院，四川廣安 638000；2.武警重慶市總隊醫(yī)院，重慶 400061）

膝骨關(guān)節(jié)炎是一種常見的慢性疾病，好發(fā)于中老年人，患病后會出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛、關(guān)節(jié)積液等問題，同時還會伴有不同程度的活動受限，嚴重影響患者正常生活[1]。目前，主要以預防并控制病程進展為主，同時注重患者膝關(guān)節(jié)功能的恢復及疼痛感的減輕，而腔內(nèi)注射藥物是最主要的治療方式，如玻璃酸鈉腔內(nèi)注射能夠有效促進患者關(guān)節(jié)疼痛的緩解，改善一系列臨床癥狀，增強關(guān)節(jié)的活動能力，但玻璃酸鈉的藥物作用起效慢，存在很大局限性[2]。臭氧是一種特殊的氣體，將其注入組織細胞內(nèi)，能夠有效發(fā)揮清除炎癥的效果，有利于促進疼痛等癥狀的緩解及膝關(guān)節(jié)功能的恢復[3]。當前，臭氧與玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射聯(lián)合使用在膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎方面的臨床報道較多，但由于臭氧具有神經(jīng)毒性作用及升高關(guān)節(jié)液中基質(zhì)金屬蛋白酶13 引起關(guān)節(jié)軟骨損傷，關(guān)于臭氧關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的安全劑量和濃度尚無定論。有研究指出，臭氧濃度以15μg/mL 為最適、有效濃度，臭氧與玻璃酸鈉聯(lián)合使用較單一使用玻璃酸鈉的效果更明顯[4]。基于此，本研究擬探討玻璃酸鈉腔內(nèi)注射聯(lián)合15μg/mL 臭氧治療對膝關(guān)節(jié)功能及疼痛程度的影響，以期為臨床提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2018 年1 月～2021 年8 月收治的150 例膝骨關(guān)節(jié)炎患者，按照隨機摸球法分為觀察組與對照組各75 例。觀察組男38 例、女37 例，年齡50～75（59.68±4.32）歲，病程1～10（5.23±0.78）年，Kellgren-Lawrence（K-L）分級：Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級分別為23 例、28 例、24 例，患膝：左側(cè)、右側(cè)分別為40例、35 例；對 照組 男39 例、女36 例，年 齡50～76（59.71±4.35）歲，病程1～11（5.31±0.81）年，K-L 分級：Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級分別為22例、27例、26例，患膝：左側(cè)、右側(cè)分別為41 例、34 例。兩組性別、年齡、病程等一般資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準①符合《骨關(guān)節(jié)炎診治指南》[5]中膝骨關(guān)節(jié)炎的相關(guān)診斷標準，經(jīng)CT 等檢查確診為膝骨關(guān)節(jié)炎；②認知及語言交流能力無異常，配合度較高；③入院前均未實施鎮(zhèn)痛藥物等實施治療；④存在明顯的疼痛感；⑤K-L 分級在Ⅰ～Ⅲ級；⑥患者知情并簽署知情同意書。

1.3 排除標準①骨關(guān)節(jié)存在外傷者；②甲狀腺功能障礙者；③患有嚴重心腦血管疾病、肝腎功能不全等疾病者；④患有精神疾病，需長期服藥治療者；⑤關(guān)節(jié)周圍出現(xiàn)嚴重潰瘍等問題者。

1.4 方法 對照組給予玻璃酸鈉（西安漢豐藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H20054744，規(guī)格：0.55ml:5.5mg）腔內(nèi)注射治療，指導患者取合適體位（坐位），對穿刺部位皮膚進行消毒，找到內(nèi)外膝眼，由此入針對膝關(guān)節(jié)腔實施穿刺，將玻璃酸鈉注入腔內(nèi)，使用頻率為1 次/周，使用劑量為25mg/次。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予臭氧治療，使用臭氧治療儀（山東淄博前沿醫(yī)療有限公司，型號：ZAMT80）向膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射臭氧，注射方法對照組，使用頻率為每周1 次，使用劑量為每次10mL，使用藥物濃度為15μg/mL。兩組均連續(xù)治療6周。

1.5 觀察指標①膝關(guān)節(jié)功能：于治療前、治療后1個月、治療6 周后、3 個月、6 個月膝關(guān)節(jié)功能評分量表（Lysholm）[6]對兩組患者膝關(guān)節(jié)功能進行評估，量表采用百分制，Lysholm 評分與膝關(guān)節(jié)功能呈正比。②疼痛程度：采用疼痛數(shù)字評分法（NRS）[7]對兩組患者治療前、治療后1個月、治療6周后、3個月、6個月疼痛程度進行評估，分值在0～10 分，NRS 評分越高，說明疼痛程度越重。③血清因子水平：采集兩組患者治療前及治療6 周后空腹靜脈血5mL，設(shè)置離心機轉(zhuǎn)速為3000r/min，半徑為10cm，15min 后將上層清液取出，置于-70℃冰箱內(nèi)冷藏、待檢，超氧化物歧化酶（SOD）水平采用比色法檢測，丙二醛（MDA）水平采用硫代巴比妥酸檢測，白細胞介素-6（ⅠL-6）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平采用采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測。

2 結(jié)果

2.1 膝關(guān)節(jié)功能比較 兩組治療前Lysholm 評分比較差異不明顯（P＞0.05），與治療前相比，兩組治療后1個月、6周、3個月、6個月Lysholm評分明顯提高（P＜0.05），觀察組評分較對照組明顯更高（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后不同時間點Lysholm評分對比（，分）

表1 兩組患者治療前后不同時間點Lysholm評分對比（，分）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對照組比較，②P＜0.05

2.2 疼痛程度比較 兩組治療前NRS 評分比較無明顯差異（P＞0.05），與治療前相比，兩組治療后1 個月、6 周、3 個月、6 個月NRS 評分明顯降低（P＜0.05），觀察組評分較對照組明顯更低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后不同時間點NRS評分對比（，分）

表2 兩組患者治療前后不同時間點NRS評分對比（，分）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對照組比較，②P＜0.05

2.3 血清因子水平比較 兩組治療前SOD、MDA、ⅠL-6、TNF-α 水平比較差異不明顯（P＞0.05），兩組治療后SOD 水平較治療前明顯提高（P＜0.05），MDA、ⅠL-6、TNF-α 水平明顯降低（P＜0.05），觀察組SOD 水平較對照組明顯更高（P＜0.05），MDA、ⅠL-6、TNF-α水平明顯更低（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后血清因子水平對比

3 討論

膝骨關(guān)節(jié)炎屬于退行性骨病的一種，患病后會出現(xiàn)不同程度的關(guān)節(jié)疼痛疼痛，多數(shù)患者還會伴有關(guān)節(jié)功能障礙，表現(xiàn)出關(guān)節(jié)軟骨退變的病理特征，病變呈慢性進程，發(fā)病機制尚未完全明了且較為復雜，一般認為是由于生物學及力學等因素的影響，使細胞外基質(zhì)、軟骨細胞等代謝呈現(xiàn)出失衡狀態(tài)所導致，并且與年齡、遺傳等因素也存在很大關(guān)系[8]。當下有研究指出，膝骨關(guān)節(jié)炎患者患病后，受累關(guān)節(jié)滑液中玻璃酸濃度、黏彈性下降，滑膜合成玻璃酸功能低下，無法更好地發(fā)揮支持及穩(wěn)定滑膜細胞及膠原纖維支架的作用，生物學功能（潤滑和抵抗機械力作用）隨之受到影響，軟骨摩擦度增加，使膝骨關(guān)節(jié)進一步受到損傷[9]。若得不到及時有效的治療，則會導致病情加重，增加治愈難度，加大患者痛苦。

目前，臨床治療該病的首要目標是減輕疼痛、矯正畸形及改善關(guān)節(jié)功能，玻璃酸鈉腔內(nèi)注射是臨床常用方法。玻璃酸鈉屬于黏多糖的一種，具有較高的分子量，是關(guān)節(jié)滑液的主要成分，是軟骨基質(zhì)的成分之一，大多由滑膜內(nèi)襯細胞釋放而出，生物可塑性及相容性較高，同時具有較強的黏彈性，在關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射能迅速提高關(guān)節(jié)液大分子玻璃酸的含量，恢復關(guān)節(jié)液粘彈性和潤滑功能，有效減少關(guān)節(jié)間的相互摩擦，降低關(guān)節(jié)粘連風險，促進玻璃酸分子篩選作用的重建，防止關(guān)節(jié)軟骨受到損傷，加快修復受損軟骨，抑制病態(tài)關(guān)節(jié)液發(fā)展及滲出，減輕疼痛程度，增加關(guān)節(jié)活動度，促進膝關(guān)節(jié)的修復[10]。但注射玻璃酸鈉只是相當于注入潤滑劑，只能起到暫時緩解疼痛作用。

醫(yī)用臭氧介入近年來逐漸興起，屬于新型疼痛治療技術(shù)一種，由于臭氧的水溶性和氧化性均優(yōu)于氧氣，所以將臭氧及氧氣組成的醫(yī)用臭氧注入組織細胞內(nèi)，能夠有效發(fā)揮消毒殺菌的效果，而且臭氧還能夠?qū)οリP(guān)節(jié)軟骨的合成產(chǎn)生影響，促進軟骨降解平衡及關(guān)節(jié)腔內(nèi)環(huán)境的改善，進而加快關(guān)節(jié)軟骨的修復及再生，促進關(guān)節(jié)軟骨退行性改變的延緩[11-12]。目前，臨床主要將每毫升血液中10～80μg/mL 作為臭氧治療的有效、安全濃度，當濃度在10μg/mL 以下時，機體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)會迅速將低濃度臭氧清除，導致臭氧作用失效；當濃度在80μg/mL以上時，會導致大量脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物及活性氧生成，引起溶血反應。但對于臭氧最安全及有效的劑量尚未確定。僅建議由低劑量開始使用，循序漸進，逐漸增加至最大劑量。因此，本研究以15μg/mL臭氧以腔內(nèi)注射的方式對患者實施治療。

本研究中，兩組治療后1 個月、6 周、3 個月、6 個月Lysholm 評分明顯提高，與對照組相比，觀察組評分明顯更高，說明玻璃酸鈉腔內(nèi)注射與臭氧聯(lián)合更有利于膝關(guān)節(jié)功能的恢復。究其原因，玻璃酸鈉能夠直接在關(guān)節(jié)軟骨上覆蓋，通過形成保護膜對關(guān)節(jié)軟骨進行保護，還可避免纖維細胞的分泌液滲出，對細胞外液中水分及電解質(zhì)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，延緩軟骨變性進程，進而對機體的炎癥反應發(fā)揮抑制作用，降低疼痛程度，降低感染風險，促進軟骨基質(zhì)的愈合；臭氧的氧化消毒作用較強，能夠?qū)C體抗氧化酶的合成進行刺激，促進患者機體免疫力的提高及局部氧自由基的清除，進而避免透明膠質(zhì)遭到破壞，保證關(guān)節(jié)腔營養(yǎng)供應充足，促進關(guān)節(jié)腫脹、疼痛等癥狀的緩解，促進膝關(guān)節(jié)功能的恢復[13-14]。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療后1 個月、6 周、3 個月、6 個月NRS 評分明顯降低，與對照組相比，觀察組評分明顯更低，提示在緩解疼痛程度方面玻璃酸鈉腔內(nèi)注射與臭氧聯(lián)合應用的效果更好。究其原因，通過玻璃酸鈉腔內(nèi)注射的方式進行治療，能夠達到關(guān)節(jié)潤滑的效果，進而促進膝關(guān)節(jié)炎癥損傷的減輕及關(guān)節(jié)軟骨的修復，以達到減輕關(guān)節(jié)疼痛的效果；臭氧能夠?qū)る牡尼尫虐l(fā)揮抑制作用，使前列腺素等炎癥介質(zhì)的合成受到抑制，以減少炎癥因子的表達，緩解機體炎癥反應，促進炎癥刺激引起的痛感的減輕，此外，臭氧使用后能夠直接在神經(jīng)末梢上發(fā)揮作用，對中間神經(jīng)元產(chǎn)生刺激，減少腦啡肽的釋放，發(fā)揮更好的鎮(zhèn)痛效果[15-16]。

機體自由基的產(chǎn)生是膝關(guān)節(jié)炎發(fā)生的機制之一，目前研究發(fā)現(xiàn)與膝骨關(guān)節(jié)炎密切相關(guān)的自由基代謝是活性氧（ROS）的代謝，能夠參與機體的免疫及炎性反應，大量自由基能夠從滑膜組織、中性粒細胞中產(chǎn)生，以脂質(zhì)過氧化反應的方式對細胞膜及透明質(zhì)酸等物質(zhì)進行破壞，加快關(guān)節(jié)軟骨的退行性變。MDA 是脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，是自由基在氧化過程中產(chǎn)生的，能夠?qū)C體自由基代謝中的氧化水平進行反映，而SOD 作為一種抗氧化酶，具有清除體內(nèi)自由基的作用，能夠發(fā)揮對受損細胞的保護作用，也可對自由基代謝中的氧化水平進行反映。因此，應促進MDA及SOD水平的改善，以促進機體自由基代謝氧化與抗氧化的平衡。另外，異常炎癥反應也是導致KOA 癥狀的一大原因[17-18]，其中多種細胞因子如TNF-α、ⅠL-6 的含量與膝骨關(guān)節(jié)炎的病變程度密切相關(guān)，過度表達時會導致關(guān)節(jié)軟骨的破壞及降解進一步加快，使軟骨自身修復受到阻礙。而關(guān)節(jié)物理性病變會隨著膝關(guān)節(jié)腔液中TNF-α、ⅠL-6的濃度的升高而加重，在關(guān)節(jié)軟骨的破壞中發(fā)揮者重要作用。因此，本研究將SOD、MDA、TNF-α、ⅠL-6 水平作為膝骨關(guān)節(jié)炎療效的微量指標，旨在分析臭氧與玻璃酸鈉聯(lián)合使用對自由基及炎性因子產(chǎn)生的影響及作用機制。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后SOD 水平與治療前相比明顯提高，MDA、ⅠL-6、TNF-α 水平明顯降低，觀察組SOD 水平與對照組相比明顯更高，MDA、ⅠL-6、TNF-α 水平明顯更低，充分體現(xiàn)出玻璃酸鈉腔內(nèi)注射聯(lián)合臭氧治療在改善血清因子水平上的優(yōu)越性。究其原因，玻璃酸鈉能夠發(fā)揮分子篩的作用，可促進內(nèi)毒素的排出，減少炎性介質(zhì)及抗蛋白聚糖的聚集，對致痛因子的合成及釋放進行抑制，減輕炎癥造成的損傷，促進氧化應激反應的改善；臭氧能夠?qū)θ梭w內(nèi)血清炎性因子的信號通路發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，通過氧自由基對機體氧化酶系統(tǒng)進行激活，以加快SOD 等抗氧化酶水平的改善，促進自由基的清除，發(fā)揮保護關(guān)節(jié)軟骨的作用，使機體異常免疫反應被阻斷，促進非特異性炎癥的改善，減少炎癥介質(zhì)的釋放，促進炎性因子水平的降低，還可促進血液中紅細胞的聚集，加快血液循環(huán)，改善局部血液供應問題，促進炎癥介質(zhì)的快速消散[19-20]。

綜上所述，膝骨關(guān)節(jié)炎患者給予玻璃酸鈉腔內(nèi)注射聯(lián)合臭氧治療，能夠促進患者膝關(guān)節(jié)功能的恢復，促進血清因子水平的改善，減輕膝關(guān)節(jié)疼痛程度，值得臨床推廣。但本研究所用樣本量相對較少、研究時間較短，在以后的研究中，將采用大樣本、多中心、隨機雙盲試驗進行研究。