阿司匹林用于預(yù)防子癇前期及改善母兒結(jié)局的臨床研究＊

馬 玲，馬榮虎，樊 楊

（1.西北民族大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.寧夏人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，寧夏 銀川 750002）

隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)水平的發(fā)展及二胎政策的開(kāi)放，高齡孕產(chǎn)婦逐年增多，子癇前期的發(fā)生也日益遞增，而其終末階段的最有效的治療手段較為局限，因此，早期預(yù)防其發(fā)生、發(fā)展將為本研究闡述的重點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性分析方法，按是否服用阿司匹林分為：給予常規(guī)治療的對(duì)照組93例與常規(guī)治療+100 mg的阿司匹林的觀察組100 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：選取寧夏人民醫(yī)院婦產(chǎn)科2017 年1 月—2019 年12 月收治的子癇前期高危孕婦（193 例）作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡20～45 歲;（2）單胎妊娠;（3）孕期規(guī)律在寧夏人民醫(yī)院門診產(chǎn)檢并在寧夏人民醫(yī)院分娩的孕產(chǎn)婦;（4）子癇前期史，尤其是伴有出現(xiàn)不良結(jié)局；（5）慢性高血壓；（6）1 或2 型糖尿病；（7）自身免疫病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）消化道出血史、消化性潰瘍活動(dòng)期其他原因的消化道及泌尿道出血史、嚴(yán)重肝功能障礙；（2）年齡＞45 歲；（3）孕期特殊用藥史；（4）既往具有吸毒、酗酒等成癮藥物使用史；（5）排除血液系統(tǒng)及凝血方面疾病；（6）對(duì)阿司匹林過(guò)敏的。2 組年齡、孕次、產(chǎn)次、基礎(chǔ)血壓等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 2組一般資料比較[或M（QR）]

表1 2組一般資料比較[或M（QR）]

1.2 方法

研究對(duì)象：將2017年1月—2019年12月于寧夏人民醫(yī)院診治的子癇前期高危孕（既往子癇前期病史、慢性高血壓、1 型或2 型糖尿病、自身免疫性疾病）的四類孕產(chǎn)婦作為研究對(duì)象，按是否服用小劑量阿司匹林分組，其中將未服用阿司匹林的作為對(duì)照組，將服用阿司匹林的作為觀察組。

高血壓的定義及測(cè)量方法：同一手臂至少測(cè)量2 次（非同日），收縮壓≥140 mmHg 和（或）舒張壓≥90 mmHg，定義為高血壓。使用電子血壓計(jì)進(jìn)行血壓測(cè)量，測(cè)量時(shí)選擇型號(hào)合適的袖帶（袖帶長(zhǎng)度是上臂圍的1.5 倍）。對(duì)首次發(fā)現(xiàn)血壓升高者，應(yīng)間隔4 h 或以上復(fù)測(cè)血壓。慢性高血壓、1 型或2 型糖尿病、自身免疫性疾病均按9版內(nèi)科書明確診斷。

觀察組孕婦于孕12周進(jìn)行阿司匹林腸溶片；拜耳醫(yī)藥保健有限公司，J20 130078；劑型：腸溶片；規(guī)格：100 mg，口服（每晚睡前以溫水送服，100 mg/次，1次/d）干預(yù)，服用至分娩前。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

統(tǒng)計(jì)2 組孕婦的臨床癥狀，統(tǒng)計(jì)分析2 組早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率、胎盤早剝率、子癇前期發(fā)生率、分娩孕周、產(chǎn)后出血等分娩結(jié)局；觀察新生兒出生體重、身長(zhǎng)及阿普加評(píng)分等；觀察2 組孕婦血壓的變化情況及組間治療前后血壓的情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料使用百分比表示，顯著性分析使用卡方檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；組間比較分析，符合正態(tài)分布且方差齊用方差分析，若不符合正態(tài)分布且方差不齊，采用非參數(shù)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2 組孕婦早產(chǎn)、分娩方式及子癇前期發(fā)生情況的比較及藥物安全性分析

與對(duì)照組比較，觀察組早產(chǎn)率、子癇前期發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；與對(duì)照組比較，觀察組分娩孕周（核算為天）明顯大于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；與對(duì)照組相比較，觀察組剖宮產(chǎn)率、胎盤早剝發(fā)生率率、產(chǎn)后出血及住院天數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）,見(jiàn)表2—表3。

表2 2組孕婦分娩結(jié)局比較（例，%）

表3 兩組孕婦分娩結(jié)局比較（M（QR））

2.2 2組新生兒結(jié)局分析

與對(duì)照組相比，觀察組新生兒出生體重與身長(zhǎng)明顯優(yōu)于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；與對(duì)照組相比，觀察組新生兒阿普加評(píng)分略高于對(duì)照組，但2組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 2組新生兒出生情況對(duì)比（M（QR））

2.3 2組治療前后血壓的變化

治療前，2組孕婦12周收縮壓及舒張壓比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后2 組孕婦的收縮壓及舒張壓較對(duì)照組明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 2組治療前后血壓的變化

3 討論

妊娠期高血壓疾病（HDP）為妊娠與高血壓并存的一組疾病，是妊娠期特有漸進(jìn)性的疾病[1]，也是產(chǎn)科最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，一旦發(fā)展為子癇前期或子癇后對(duì)母兒危害極大。子癇進(jìn)展迅速，是造成孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一[2]。因此，早期識(shí)別并進(jìn)行相應(yīng)的干預(yù)，預(yù)防并減少母胎并發(fā)癥，改善母胎妊娠結(jié)局，一直是產(chǎn)科領(lǐng)域關(guān)注的重點(diǎn)及研究的熱點(diǎn)。

目前為止，關(guān)于子癇前期的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，有研究表明子癇前期—子癇的發(fā)病為多因素、多機(jī)制、多通路的綜合發(fā)病機(jī)制，錯(cuò)綜復(fù)雜，可以逐層漸進(jìn)，也可以跳躍式進(jìn)展，其病理生理改變包括免疫不耐受、慢性子宮胎盤缺血、脂蛋白毒性、遺傳印跡、滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡增多、母體對(duì)耐受滋養(yǎng)細(xì)胞炎性反應(yīng)過(guò)度等[3]。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展提出血栓前狀態(tài)（PTS）又稱血液高凝狀態(tài)（HCS）。該病理狀態(tài)的發(fā)生發(fā)展可貫穿在妊娠期高血壓疾病的整個(gè)過(guò)程之中[4]。隨后滋養(yǎng)葉細(xì)胞繼續(xù)缺血缺氧，導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞對(duì)子宮螺旋動(dòng)脈重鑄障礙，胎盤循環(huán)血量減少，微循環(huán)障礙進(jìn)一步加重，形成微血栓。在至今仍無(wú)法精確預(yù)測(cè)及治療此病的背景下，各種篩查及治療都受到一定的限制[5]，而Roberge 等研究發(fā)現(xiàn)在妊娠16 周之前開(kāi)始使用低劑量阿司匹林可以明顯降低子癇前期和重度癇前期的風(fēng)險(xiǎn)。

流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)孕婦年齡≥35 歲、慢性高血壓病史及子癇前期病史、糖尿病、自身免疫疾病等均與子癇前期發(fā)生密相切關(guān)[6]。

阿司匹林作為一種傳統(tǒng)經(jīng)典藥物，是一種具有抗炎和抗血小板特性的環(huán)氧化酶抑制劑，在各種疾病的臨床治療中具有重要作用，有研究證明妊娠期小劑量阿司匹林可預(yù)防或推遲子癇前期的發(fā)生及改善母兒結(jié)局，但其機(jī)制尚不清楚。現(xiàn)已有大量研究表明阿司匹林對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群可降低其子癇前期的發(fā)病率，尤其在胎盤形成之前，且不增加胎盤早剝及產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)，但正常人群沒(méi)有預(yù)防效果，不推薦常規(guī)預(yù)防使用。

2019 年ACOG 指南：低劑量阿司匹林預(yù)防子癇前期是有效的，建議具有任何一個(gè)子癇前期高危因素和一個(gè)以上中危因素的孕婦于妊娠12～28 周（最好16 周前）直到分娩，服用低劑量阿司匹林預(yù)防子癇前期。一項(xiàng)Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)指出，使用低劑量阿司匹林可減少17%的子癇前期風(fēng)險(xiǎn)[7]。同樣也有研究指出，對(duì)不同級(jí)別的危險(xiǎn)因素的婦女，低劑量阿司匹林預(yù)防子癇前期的作用是有限的[8]。

因此，本研究隨機(jī)收集2017 至2019 年于寧夏人民醫(yī)院產(chǎn)檢且分娩的四類子癇前期高風(fēng)險(xiǎn)孕婦為研究對(duì)象，以其分娩結(jié)局為研究指標(biāo)，最終納入193 例研究對(duì)象，以是否于孕12 周開(kāi)始服用阿司匹林分為：觀察組100 例（服用阿司匹林），對(duì)照組93例（未服用阿司匹林），為避免混雜因素對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生偏倚，對(duì)觀察組與對(duì)照組孕婦的年齡、孕次、產(chǎn)次及12 周的基礎(chǔ)血壓進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析（P＞0.05），無(wú)顯著性差異，2 組具有可比性。在2 組人群中，觀察組的分娩時(shí)血壓值較對(duì)照組分娩時(shí)的血壓值較低，且組內(nèi)服藥前后血壓值也是有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的，說(shuō)明服用阿司匹林可控制甚至降低血壓；觀察組子癇前期發(fā)生率為53%，對(duì)照組子癇前期發(fā)生率為65%，2 組中子癇前期的發(fā)生率是有差異的（χ2=7.43，P＜0.05）；觀察組早產(chǎn)發(fā)生率40%，對(duì)照組為57%，2組早產(chǎn)發(fā)生率是有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的（χ2=5.57，P＜0.02）；觀察組分娩孕周（核算為天）中位數(shù)為264 d，對(duì)照組分娩孕周（核算為天）中位數(shù)為252天，2組分娩孕周（核算為天）是有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的（P＜0.05）；而觀察組剖宮產(chǎn)率83%，對(duì)照組剖宮產(chǎn)率為89%，2 組剖宮產(chǎn)率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=1.56，P＞0.05）；觀察組胎盤早剝率為4%，對(duì)照組胎盤早剝率為5%，2 組胎盤早剝率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.01，P＞0.05）；2 組新生兒分娩結(jié)局分析：2 組新生兒出生體重有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.01，P＜0.05），2 組新生兒身長(zhǎng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.001，P＜0.05），2組新生兒阿普加評(píng)分有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.002，P＜0.05）由此可以看出，服用阿司匹林可明顯改善新生兒分娩結(jié)局。

綜上所述，低劑量阿司匹林可預(yù)防子癇前期的發(fā)生、發(fā)展及復(fù)發(fā)[9]，可以延長(zhǎng)孕周、逆轉(zhuǎn)不良妊娠結(jié)局，其都基于改善血栓前狀態(tài)，抗血小板聚集及抗炎。這為我們研究子癇前期的發(fā)病機(jī)制提供了重要參考依據(jù)。