老年慢性阻塞性肺部疾病急性加重期患者住院死亡的危險因素及預后

孫愛華，趙艷秋，王繼靈

(合肥市第二人民醫院/安徽醫科大學附屬合肥醫院 1.老年醫學科; 2.呼吸內科， 安徽 合肥 230011)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pul-monary disease，COPD)是一種以氣流不完全可逆受限為特征、涉及氣道局部和全身慢性炎性反應的綜合征，COPD是全球的醫療保健負擔，已成為全世界面臨的重大公共衛生挑戰之一[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是導致住院死亡率增加和疾病嚴重程度的一項重要指標，反復住院同時加重患者的經濟負擔[2]。COPD的發病機制目前尚不完全清楚，炎性機制可能是導致疾病的主要因素。中性粒細胞計數和淋巴細胞計數比值(neutrophil-to-lymphocyte count ratio，NLR)是和多種炎性反應疾病如惡性腫瘤[3]、潰瘍性結腸炎[4]、血管炎[5]等相關的一種新型炎性標志物。C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)是一種急性反應蛋白，作為傳統的炎性標志物是AECOPD常用的評價指標[6]。C反應蛋白和血清白蛋白比值(C-reactive protein and albumin ratio，CRP/ALB)比值最近被認為是腫瘤、膿毒癥等疾病患者預后的一個有價值的預測因子，是炎性反應和營養狀態相結合的指標[7]。目前多項研究支持NLR及CRP/ALB與AECOPD患者的長期預后和長期肺功能下降相關[8]。由于老年(按國際規定，≥65周歲為老年)患者免疫力低下，同時AECOPD患者長期使用糖皮質激素，導致傳統炎性指標和白細胞反應低下，所以在老年AECOPD患者中尋找與預后及住院死亡相關的臨床指標非常必要。本研究旨在探討NLR和CRP/ALB對住院老年AECOPD患者的住院死亡和預后的臨床價值。

1 材料與方法

1.1病例資料

通過電子病例系統和紙質病例調閱回顧性收集合肥市第二人民醫院老年醫學科和呼吸內科2016年1月至2020年1月住院的172例老年AECOPD患者的臨床和實驗室檢查資料, 入組患者均數年齡≥65歲，入組患者年齡在(69±10.23)歲，其中存活出院組為(68.64±11.64)歲，死亡組(69±13.26)歲，其差異無統計學意義。本研究符合回顧性研究的倫理學規范，并通過醫院倫理委員會審核批準(審批文號：2018029)。

1.1.1 入組標準： AECOPD診斷符合中國呼吸科專家組發布在《國際呼吸雜志》上的2017版《慢性阻塞性肺疾病急性加重診治中國專家共識》，是指在日常咳嗽、咳痰、呼吸困難癥狀的基礎上，出現以痰量增多、發熱、胸悶、氣喘等加重癥狀，日常的藥物不能改善，需要通過改變藥物使用劑量或者住院的方式來緩解病情[9]。目前《慢性阻塞性肺疾病全球防治創意》(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)指南中關于AECOPD抗菌藥物的使用主要依據呼吸困難、痰量增加和膿性痰中的兩項，膿性痰為主癥，或者機械通氣，推薦抗菌藥物使用5～7 d[10]。社區獲得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)診斷的標準包括社區入院、發熱、白細胞計數升高、肺部CT影像學或者痰培養等證據，經兩位副主任醫師同時認定其存在即可診斷。

1.1.2 排除標準： 包括嚴重心力衰竭、肺栓塞、免疫性疾病、腎功能衰竭、精神障礙、任何其他急性或慢性感染患者以及住院天數>30 d或<2 d。

1.2 方法

1.2.1 基線數據的比較： 按住院死亡和存活住院日≥10 d分別進行分組，比較兩組之間的實驗室和臨床基線數據，獲取有統計學差異的變量。將兩個分組共同出現差異的共同變量進行二元和多元Logistic回歸，篩選出住院死亡的獨立危險因素。使用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)對篩選出的變量進行分析，分別計算截斷值和曲線下面積(area under curve,AUC)，評價變量對于住院死亡的預測價值。

1.2.2 觀察指標： 通過醫院電子病例檢索系統和紙質病例的方法分別收集患者入院次日早晨的實驗室檢查結果為觀察指標，包括血常規包括白細胞(WBC)、中性粒細胞(neutrophils)計數、淋巴細胞(lymphocytes)計數、單核細胞(monocyte)、紅細胞(RBC)計數、血紅蛋白(hemoglobin)、外周血中性粒細胞計數和淋巴細胞計數比值(neutrophil-lymphocyte count ratio,NLR)、C反應蛋白和血清白蛋白比值(C-redctive protein and albumin ratio,CRP/ALB)、紅細胞分布寬度(red blood cell distribation width,RDW)、化指標包括血清白蛋白(albumin)等。同時記錄人口統計學信息和相關合并癥，包括缺血性心臟病(ischemic heart disease)、心律失常包括新發心房纖顫及其他類型心律失常、既往慢性房顫等、高血壓病(arterial hypertension)、2型糖尿病(type 2 diabetes)和其他疾病(others)等。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 研究對象一般資料比較

在172例住院AECOPD的患者中比較不同分組基線臨床資料的特征，17例(9.88%)患者住院期間死亡。吸煙、CAP、RDW、NLR、CRP、CRP/ALB是死亡分組和存活出院住院日≥10 d中共同存在統計學差異的變量(P<0.01)(表1)。

表1 按住院死亡和存活住院日進行分組的基線數據比較Table 1 Comparison of baseline data grouped by in-hospital death and survival

2.2 二元Logistic回歸

將兩個分組中共同的差異變量按住院死亡(1=存活，0=死亡)進行二元Logistic回歸分析顯示NLR、CRP/ALB、RDW的OR值分別為11.935、1.298、4.358，P值均<0.05，提示NLR、CRP/ALB、RDW可能是住院老年AECOPD患者住院死亡的影響因素(OR>1，P<0.05)。

2.3 多元Logistic回歸

將住院老年AECOPD患者的住院死亡作為因變量(1=存活，0=死亡)，將NLR、CRP/ALB、RDW作為協變量，同時納入年齡、男性、心血管合并癥、糖尿病等基線資料建立多元Logistic回歸模型，校正了基線資料的影響后，CRP/ALB的OR值1.296，NLR的OR值4.275，P值均<0.001，顯示NLR、CRP/ALB可能作為住院死亡的獨立危險因素(OR>1，P<0.05)，其中NLR影響最為顯著。

2.4 ROC分析

將住院老年AECOPD患者的住院死亡作為因變量(1=存活，0=死亡)，NLR和CRP/ALB作為檢驗變量繪制ROC曲線，結果顯示NLR的截斷值為11.04，曲線下面積為77%，敏感性87%，特異性76%(圖1)。CRP/ALB的截斷值(cut-off value))為1.12，曲線下面積為65%，敏感性82%，特異性56%(圖2)。NLR和CRP/ALB均對住院死亡存在一定的預測價值(P<0.001)。

圖1 NLR預測老年AECOPD患者住院死亡的 ROC曲線Fig 1 ROC of NLR predicting hospitalized death of aged patients with AECOPD

圖2 CRP/ALB 預測老年AECOPD患者住院死亡的 ROC曲線Fig 2 ROC of CRP/ALB predicting hospitalized death of aged patients with AICOPD

3 討論

COPD患者年平均發生急性加重的次數為1～4次，是住院死亡和不良預后的重要因素，國外報道的AECOPD的住院死亡率為4.3%[11]。導致AECOPD的常見因素包括氣管、支氣管感染(細菌病因40%～50%，病毒病因30%～40%，非典型細菌病因5%～10%)、空氣污染及其他未知因素[12]。NLR是通過血常規不同白細胞分類的比值來反應炎性水平的一種新型標志物，是一種簡單、廉價、廣泛可用的指標，應用在多種臨床疾病中[3-5]。老年患者由于白細胞反應性低下，白細胞分類衍生比成為臨床關注的方向。研究發現NLR在死亡組和存活住院日≥10 d組NLR都高于對照組，同時在二元和多元Logistic回歸分析提示NLR可以預測住院死亡，ROC曲線下面積77%，截斷值為11.04。說明NLR在老年AECOPD患者中和住院死亡及不良預后相關。

CRP是全身炎性反應的敏感指標，具有出現早、增長快的特點。研究中CRP在死亡組和住院日延長組均高于對照組，但是單元Logistic回歸分析發現CRP并不是老年AECOPD患者的住院死亡獨立危險因素。提示CRP和疾病的嚴重程度相關，但可能不穩定，易受多種因素包括年齡、營養狀態等因素的影響。AECOPD屬于長期消耗性疾病，常伴有營養不良和低蛋白血癥的發生。ALB是營養學的指標，將CRP和ALB相結合的指標可以抵消部分ALB對于CRP的影響。研究發現CRP/ALB在死亡組和存活住院日≥10 d組均高于對照組，同時在二元和多元Logistic回歸分析提示CRP/ALB可以預測住院死亡，說明CRP/ALB在老年AECOPD患者中和住院死亡和不良預后相關，其價值高于CRP本身。研究中老年患者的年齡，發現其差異無統計學意義，細菌感染由于痰培養的臨床可靠性未在考慮之列，同時抗菌藥物的使用均按照規范使用，因此上述因素未構成疾病加重影響因素。

老年患者由于自身的病理生理特征導致傳統的實驗室指標不能有效發揮其最大效能，臨床將相關的指標結合衍生比的方法成為研究的熱點。本研究屬于回顧性研究，住院老年AECOPD患者的死亡病例數少，選擇難免存在偏倚。本研究從數據分析結合最新的研究結果推論， NLR、CRP/ALB作為老年AECOPD院內死亡率(in-hospital mortality，IHM)的預后因素有一定的臨床價值。外周血NLR和CRP/ALB監測，簡單易行，通過上述指標對疾病的預后進行初步預測，可能具有一定臨床價值。