增強型體外反搏對行經皮冠狀動脈介入治療的冠心病患者療效影響的Meta分析

祁祥，盧健棋，溫志浩，朱智德，毛志華

冠心病是臨床最常見的心血管疾病類型，嚴重者可導致心肌梗死，對患者的生命健康造成嚴重危害［1］。現代醫學研究表明，冠心病是由于各種原因引起冠狀動脈硬化，從而造成心肌缺血、缺氧、壞死［2］。我國現階段冠心病患者數量達1 139萬，且該疾病發病率與死亡率仍呈增長態勢［3］。經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是臨床上治療冠心病的最常用手段，可有效恢復心肌血運、緩解臨床癥狀、降低患者死亡率，但PCI后無復流、支架內再狹窄、血栓形成、再發心絞痛、腦卒中等遠期惡性血管事件的發生依舊影響患者的康復［4-5］。研究發現，不良心血管事件發生的機制可能與血管內皮功能損傷、炎性反應相關［6］。有研究顯示，及時有效地進行心臟康復干預可延緩PCI后患者的病變進程，減少血管內再狹窄的發生，改善心血管功能，提高患者運動能力和生活質量［7］，故找尋一種便捷且有效的心臟康復手段對該病的康復治療具有十分重要的意義。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 （1）研究類型：RCT，語種僅限中文和英文；（2）研究對象：行PCI的冠心病患者；（3）干預措施：試驗組采用EECP聯合常規治療，對照組采用常規治療；（4）結局指標：①心絞痛改善率，②中醫證候改善率，③一氧化氮（nitric oxide，NO），④內皮素1（endothelin-1，ET-1），⑤N末端腦鈉肽前體（N-terminal brain natriuretic peptide precursor，NT-proBNP），⑥血管細胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1），⑦6 min步行距離（6 minute walking distance，6MWD），⑧安全性指標。

1.1.2 排除標準 （1）研究對象合并嚴重并發癥｛包括：①急性心肌梗死、夾層動脈瘤，②瓣膜病、先天性心臟病，③嚴重心肺功能不全，④肝、腎、造血系統、腫瘤等嚴重原發病，⑤出血性疾病或有出血傾向者，⑥活動性血栓性靜脈炎及下肢深靜脈血栓，⑦未控制的高血壓〔血壓＞170/110 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）〕，⑧妊娠期婦女、精神疾病，⑨嚴重的心力衰竭，⑩未控制的心律失常｝；（2）試驗設計不嚴謹或數據不完整文獻；（3）重復發表文獻；（4）綜述或會議報告；（5）研究內容不符文獻。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase上公開發表的EECP對行PCI的冠心病患者療效影響的RCT。檢索時限從建庫至2022年4月。中文檢索詞為：冠心病、經皮冠狀動脈介入治療術后、經皮冠狀動脈介入手術后、經皮冠狀動脈介入術后、經皮冠脈介入術后、經皮冠脈介入治療術后、冠狀動脈介入治療術后、冠脈介入治療術后、冠狀動脈介入術后、PCI術后、增強型體外反搏、體外反搏，英文檢索詞為：PCI，coronary intervention，percutaneous coronary intervention，external counterpulsation，enhanced external counterpulsation。檢索策略采用主題詞與自由詞相結合方式，同時追蹤、檢索參考文獻中的文獻。

1.3 文獻篩選及資料提取 由兩名研究者按照文獻納入與排除標準獨立進行文獻篩選及資料提取，并進行交叉核對，意見不一致時先商量決定，若仍不能達成一致時，由第3名研究者共同討論協商裁定。提取資料包括第一作者、發表年份、樣本量、年齡、干預措施、療程及結局指標。

1.4 文獻質量評估 采用Cochrane手冊中的偏倚風險評估工具對納入文獻進行方法學質量評價［10］。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用OR值及其95%CI表示，計量資料以均數差（mean difference，MD）及其95%CI表示，采用Q檢驗和I2檢驗評估納入文獻的統計學異質性，若P≥0.1且I2≤50%表明各文獻間不存在統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若P＜0.1或I2＞50%表明各文獻間存在統計學異質性，分析異質性來源，采用隨機效應模型進行Meta分析。采用更換效應模型方法進行敏感性分析，采用Egger檢驗評估發表偏倚［11］。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 初步檢索出文獻257篇，剔除重復文獻154篇，通過閱讀題目、摘要及全文后，剔除不符合納入標準的文獻81篇，最終納入Meta分析的文獻22篇［12-33］，共1 861例患者，均為中文文獻。文獻篩選流程見圖1。納入文獻的基本特征見表1。

Stacking算法是1992年Worlpert提出的stacked Generalization的學習模型，對基分類器的學習結果進行再集成得到集成模型預測結果[40]。采用Leave-One-Out的交叉驗證（CV，Cross Validation）方法訓練基分類器，將各基分類器的訓練結果作為強分類器的輸入訓練實例，訓練學習得到最終預測結果。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic features of the involved literature

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Flow chart for literature screening

2.2 納入文獻的質量評價 Cochrane偏倚風險評估結果顯示，納入的22篇文獻中9篇［15，21，23-25，27，31-33］文獻使用隨機數字表法分組，9篇［12-14，17-18，20，22，28，30］文獻未說明分組方法，4篇［16，26，29，33］文獻分配方案不隱藏；10篇［16-17，19，22-23，26-27，29，32-33］文獻因簽署知情同意書而未對受試者使用盲法，8篇［12-14，18，20-21，28，30］文獻未說明是否使用盲法，4篇［15，24-25，31］文獻采用盲法；22篇［12-33］文獻結果數據完整，不存在選擇性報告結果，無其他偏倚來源。納入文獻質量評估結果見圖2。

圖2 納入文獻的Cochrane偏倚風險評估結果Figure 2 Cochrane bias risk assessment results of the involved literature

2.3 Meta分析結果

2.3.1 心絞痛改善率 8篇［13-14，16-17，19-21，24］文獻報道了EECP對行PCI的冠心病患者心絞痛改善率的影響，共540例患者。各文獻間無統計學異質性（I2=0，P=0.75），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組心絞痛改善率高于對照組，差異有統計學意義〔OR=4.22，95%CI（2.68，6.65），P＜0.000 01〕，見圖3。

圖3 試驗組與對照組心絞痛改善率比較的森林圖Figure 3 Forest plot of the comparison of the improvement rate of angina pectoris between test group and control group

2.3.2 中醫證候改善率 8篇［13-14，17，19，22-25］文獻報道了EECP對行PCI的冠心病患者中醫證候改善率的影響，共506例患者。各文獻間無統計學異質性（I2=0，P=0.62），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組中醫證候改善率高于對照組，差異有統計學意義〔OR=2.33，95%CI（1.46，3.71），P=0.000 4〕，見圖4。

圖4 試驗組與對照組中醫證候改善率比較的森林圖Figure 4 Forest plot of the comparison of the improvement rate of TCM syndrome between test group and control group

2.3.3 NO 7篇［12-13，22，26，30-32］文獻報道了EECP對行PCI的冠心病患者NO的影響，共807例患者。各文獻間有統計學異質性（I2=99%，P＜0.000 01），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組NO高于對照組，差異有統計學意義〔MD=19.49，95%CI（6.89，32.08），P=0.002〕，見圖5。

圖5 試驗組與對照組NO比較的森林圖Figure 5 Forest plot of the comparison of NO between test group and control group

2.3.4 ET-1 6篇［12，22，26，30-32］文獻報道了EECP對行PCI的冠心病患者ET-1的影響，共747例患者。各文獻間有統計學異質性（I2=98%，P＜0.000 01），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組ET-1低于對照組，差異有統計學意義〔MD=-27.17，95%CI（-39.49，-14.84），P＜0.000 1〕，見圖6。

圖6 試驗組與對照組ET-1比較的森林圖Figure 6 Forest plot of the comparison of ET-1 between test group and control group

2.3.5 NT-proBNP 3篇［27-29］文獻報道了EECP對行PCI的冠心病患者NT-proBNP的影響，共229例患者。各文獻間有統計學異質性（I2=93%，P＜0.000 01），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組NT-proBNP低于對照組，差異有統計學意義〔MD=-401.36，95%CI（-639.68，-163.05），P=0.001〕，見圖7。

圖7 試驗組與對照組NT-proBNP比較的森林圖Figure 7 Forest plot of the comparison of NT-proBNP between test group and control group

2.3.6 VCAM-1 2篇［15，27］文獻報道了EECP對行PCI的冠心病患者VCAM-1的影響，共197例患者。各文獻間有統計學異質性（I2=75%，P=0.04），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組VCAM-1低于對照組，差異有統計學意義〔MD=-164.19，95%CI（-274.85，-53.52），P=0.004〕，見圖8。

圖8 試驗組與對照組VCAM-1比較的森林圖Figure 8 Forest plot of the comparison of VCAM-1 between test group and control group

2.3.7 6MWD 3篇［18，28，33］文獻報道了EECP對行PCI的冠心病患者6MWD的影響，共183例患者。各文獻間無統計學異質性（I2=14%，P=0.31），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組6MWD長于對照組，差異有統計學意義〔MD=17.83，95%CI（12.18，23.47），P＜0.000 01〕，見圖9。

圖9 試驗組與對照組6MWD比較的森林圖Figure 9 Forest plot of the comparison of 6MWD between test group and control group

2.3.8 安全性指標 16篇［13-15，17-19，21-25，27-29，31-32］文獻以肝腎功能、主要不良心血管事件（major adverse cardiac events，MACE）、EECP耐受情況、凝血功能情況為指標評估了EECP對行PCI的冠心病患者的安全性。其中7篇［13-14，17，19，22-24］文獻中未發現明顯不良反應，9篇［15，18，21，25，27-29，31-32］文獻中試驗組少數患者出現不同程度的不良反應。

2.4 敏感性分析 對心絞痛改善率、中醫證候改善率、6MWD重新采用隨機效應模型進行Meta分析，對NO、ET-1、NT-proBNP、VCAM-1重新采用固定效應模型進行Meta分析，結果無明顯變化，提示本Meta分析結果較為穩定。

2.5 發表偏倚 Egger檢驗結果提示，報道NO的文獻不存在發表偏倚（P=0.224），見圖10。

圖10 報道NO文獻發表偏倚分析的Egger圖Figure 10 Egger plot of publication bias analysis of literature reporting NO

3 討論

EECP是指通過器械輔助的方式，使主動脈收縮期血壓降低和舒張期血壓增高，以達到輔助心臟做功、改善血液循環、增強心臟血流灌注的目的，通過此方式可增加冠狀動脈的供血，改善心肌缺血狀態。此外，EECP除了產生血流動力學變化之外，還具有增強血管內皮血流切應力刺激、促進血管張力調節與血管活性物質釋放、抑制炎性物質釋放、抑制動脈內膜增厚與動脈粥樣硬化損傷、增加循環內皮祖細胞等益處，對心臟康復大有裨益［34］。而心臟康復作為一種綜合干預手段致力于為心血管疾病患者在急性期、恢復期、維持期以及整個生命過程中提供全面干預［35］。冠心病患者PCI后心絞痛發生率可達50%，其原因可能與手術不成功、血管再狹窄或者其他血管出現病變等有關［36-37］。唐榮欣等［36］對PCI后心絞痛患者采用遠程缺血預適應聯合EECP治療，結果顯示，患者心絞痛癥狀及焦慮程度得到明顯改善。中醫學認為，PCI后患者證候常虛實夾雜，且伴有血瘀、痰凝等有形實邪阻滯［38］，現階段有較多研究聯合中醫藥與EECP對PCI后患者進行干預，有研究使用解郁安神法聯合EECP對PCI后氣滯血瘀型胸痹患者進行干預，結果發現，PCI后解郁安神法聯合EECP治療能改善患者中醫證候，緩解患者焦慮、抑郁情緒，提高其生活質量，且具有較高的安全性［39］。NO與ET-1作為反映血管內皮功能的重要活性物質，其水平變化對PCI后患者的預后有著重要影響［40-41］。謝艷輝等［42］研究發現，依那普利聯合EECP能夠通過調節NO與ET-1等指標而改善冠狀動脈慢血流，其作用機制可能與減輕炎性程度、保護血管內皮功能有關。

NT-proBNP是反映心肌缺血及心肌受損程度的重要指標，研究發現，NT-proBNP是預測老年急性ST段抬高型心肌梗死患者PCI后1年內發生MACE的敏感指標，改善NT-proBNP對預防患者PCI后發生MACE具有重要意義［43-44］。在PCI過程中，血管支架的置入可導致血管內皮機械性損傷，這進而促使局部或彌漫的炎癥反應，而炎性遞質可導致內膜侵蝕和纖維帽弱化，從而破壞斑塊的穩定性，導致PCI后MACE的發生［45］。VCAM-1多在血管內皮細胞、平滑肌細胞、巨噬細胞和白細胞中表達，可反映血管內炎癥程度，且可較直觀地反映冠心病患者血管病變程度與斑塊穩定性［46-47］。6MWD是一種簡單、低成本且可靠的心功能評估方法，也是心臟康復的重要評價指標，6 min步行試驗可有效評估EECP對PCI后患者運動耐力及心功能的改善效果。蹇祥玉等［48］發現，將PCI后Ⅰ期康復患者的6 min步行試驗提前至術后第4天是安全可行的，可使患者出院前更好地掌握自我訓練方法，從而提高運動耐力。此外，EECP雖然是一種相對安全、成熟的物理治療手段，但是對老年患者治療前進行安全性評估仍是必要的，規范的安全性評估可排除禁忌證，降低EECP并發癥發生風險。

綜上所述，EECP作為一種安全性較高的心臟康復手段，能有效改善行PCI的冠心病患者的臨床癥狀、心功能、血管內皮功能及減輕其血管內炎癥程度。

但本研究存在以下不足：（1）報道個別指標的研究數量較少；（2）納入的研究異質性較高，可能與患者治療周期、基礎疾病不同、年齡差異較大等因素有關；（3）由于納入文獻不足，未使用漏斗圖來分析發表偏倚情況。筆者針對該領域今后開展RCT的建議：（1）應適當將心肺運動試驗作為評價EECP干預行PCI的冠心病患者的效果工具；（2）行PCI的冠心病患者的心理健康亦是影響其康復效果的重要因素，今后的研究應加以重視；（3）本研究納入的文獻多在心臟康復Ⅰ期進行EECP，且未進行長期隨訪，建議今后研究多關注EECP對行PCI的冠心病患者遠期療效的影響；（4）建議該領域今后多開展大樣本量、多中心、設計嚴謹的高質量RCT，且嚴格評估試驗中的不良反應。

作者貢獻：祁祥、盧健棋進行文章的構思與設計；祁祥進行研究的實施與可行性分析，論文撰寫，統計學處理；毛志華進行資料收集、整理；溫志浩進行論文的修訂；朱智德負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。