以非驚厥性癲癇持續狀態為主要表現的抗Amphiphysin抗體相關自身免疫性腦炎一例報道并文獻復習

魏愛芹，郭曉敏

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）是一組炎癥性中樞神經系統疾病的總稱，與神經元自身抗體或中樞神經系統自身免疫的其他生物標志物相關［1］，常累及皮質或深灰質，可累及或不累及白質、腦膜或脊髓［2］。AE患者臨床上主要表現為行為和精神癥狀、自主神經障礙、運動障礙和癲癇發作等癥狀［3］，但少見以非驚厥性癲癇持續狀態（nonconvulsive status epilepticus，NCSE）為主要表現的患者。AE的類型眾多，2007年DALMAU等［4］初次報道了抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）腦炎，其臨床表型至今仍在不斷擴大和豐富，但抗Amphiphysin抗體相關AE并不常見。本文報道陜西省人民醫院收治的1例以NCSE為主要表現的抗Amphiphysin抗體相關AE患者的診療經過，并進行相關文獻復習，以加強臨床醫生對該病的認識。

1 病例簡介

患者，女，25歲，因“間斷發熱1周，發作性抽搐10 h”于2021-07-12就診于陜西省人民醫院。2021-07-05因“扁桃體炎后發熱”就診于外院，體溫最高39.5 ℃，伴咽痛、頭痛，先后給予頭孢呋辛、左氧氟沙星輸液治療，體溫較前下降。2021-07-08患者逐漸出現反應遲鈍、近事記憶力減退，但仍可繼續上班，同事反映工作時與大家交流減少，有時無目的地做一些與工作無關的事情。2021-07-12患者睡眠中突然出現意識喪失，四肢抽搐，牙關緊閉，雙眼上翻，口吐白沫，持續約1 min后緩解，共發作2次，間隔10 min。既往史：10年前曾患病毒性腦炎，未遺留后遺癥；個人史、家族史無特殊。入院查體：體溫37.3 ℃，脈搏97次/min，呼吸頻率19次/min，血壓107/74 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。心肺腹無異常。神經系統查體：意識清楚，言語欠清，記憶力（工作相關記憶）、計算力減退，顱神經查體（-），四肢肌力Ⅴ級，肌張力正常，感覺系統及共濟系統查體無異常，病理征未引出，腱反射正常，腦膜刺激征（-）。實驗室檢查顯示：紅細胞沉降率（erthrocyte sedimentation，ESR）為22 mm/1 h（參考范圍0～20 mm/1 h）、超敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）為7.54 mg/L（參考范圍0～5.00 mg/L），丙氨酸氨基轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）為197 U/L（參考范圍7～40 U/L），天冬氨酸氨基轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）為113 U/L（參考范圍13～35 U/L）；血常規、凝血指標、腎功能、血清/腦脊液AE抗體譜檢測、腦脊液副腫瘤綜合征抗體譜檢測均無明顯異常；血清副腫瘤綜合征抗體譜檢測顯示，抗Amphiphysin抗體IgG（+）（采用免疫印跡法檢測），見表1。二代基因測序DNA+RNA：陰性。胸部、腹部、盆腔CT和乳腺B超、鉬靶X線攝影檢查及婦科B超檢查均無明顯異常。腰椎穿刺腦脊液壓力＞300 mm H2O（1 mm H2O=0.009 8 kPa）。腦脊液常規檢查顯示：細胞數12×106/L，以單核細胞為主；腦脊液生化檢查顯示：氯為134 mmol/L（參考范圍120～132 mmol/L），葡萄糖、蛋白質正常。顱腦MRI檢查顯示，雙側額顳島葉局部皮質似略腫脹，呈略高信號，見圖1。腦電圖檢查顯示，全腦區以彌漫性分布的1.0～3.5次/s的高波幅δ節律為背景，有時雙側腦波不同步，右側慢波更明顯，見圖2。軀干PET-CT檢查顯示：甲狀腺右葉低密度影，伴高代謝，不除外腫瘤性病變，見圖3。甲狀腺病理檢查顯示，甲狀腺右葉及峽部乳頭狀癌，最大直徑約1.3 cm，甲狀腺左葉未見癌組織，周圍淋巴結未見癌轉移，見圖4。免疫組化檢查顯示：細胞角蛋白19（cytokeratin-19，CK19）（+），半乳糖凝集素3（galectin-3，CAL3）（+），CD56（-），MC（+），BRAF（+），Ki-67指數約5%。診斷：（1）抗Amphiphysin抗體相關AE；（2）NCSE；（3）甲狀腺乳頭狀癌；（4）左側上頜竇炎；（5）腎結石（左側）。治療經過：入院后給予免疫治療〔激素沖擊（甲強龍1 000 mg/d，靜脈滴注，每3 d用藥劑量減一半）+靜脈注射用免疫球蛋白（intravenous immunogloblin，IVIg）（0.4 g·kg-1·d-1，靜脈滴注5 d）〕、減輕腦水腫等治療，患者反應力、記憶力均較前明顯好轉。2021-07-19患者行腦電圖檢查時，出現發作性不愿交流，雙眼上視，無牙關緊閉、肢體抽搐等癥狀，持續約2 min；12 h腦電圖監測共記錄大腦異常放電20余次，其中最長時間10多分鐘。給予地西泮5 mg靜脈推注后，癥狀明顯緩解，復查腦電圖顯示大腦異常放電消失，后持續給予丙戊酸鈉注射液25～45 mg/kg微泵輸入（速度6 mg·kg-1·min-1）抗癲癇治療。2021-07-23患者癥狀仍反復出現，表現為雙眼睜大，瞬目減少，呼之不應，持續時間數秒至數分鐘不等，依據2017年《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》［5］，停用丙戊酸鈉注射液，調整為咪達唑侖注射液（3 ml/h，2 d后改為1 ml/h，1 d后停藥）持續泵入+口服丙戊酸鈉片〔200 mg/次，2次/d（早、中各1次）〕+丙戊酸鈉緩釋片（500 mg/次，1次/晚）治療。2021-07-31復查腦電圖正常，患者癥狀好轉后于2021-08-02出院。患者出院后給予潑尼松片（70 mg/d，每2周減5 mg，逐步遞減）+丙戊酸鈉片〔200 mg/次，2次/d（早、中各1次）〕+丙戊酸鈉緩釋片（500 mg/次，1次/晚）治療。出院后2個月患者行甲狀腺右葉及峽部切除術；出院后6個月潑尼松減量至10 mg/d，癲癇未再發作，復查顱腦MRI顯示雙側額顳島葉腫脹較入院時略減輕。

圖1 患者入院時顱腦MRI檢查結果Figure 1 Results of brain MRI examination of the patient at admission

圖2 患者腦電圖檢查結果Figure 2 EEG examination results of the patient

圖3 患者軀干PET-CT檢查結果Figure 3 Results of PET-CT examination of the patient's trunk

圖4 甲狀腺病理檢查結果Figure 4 Results of thyroid pathological examination

表1 血清副腫瘤綜合征抗體譜檢測結果Table 1 Results of serum paraneoplastic syndrome antibody profile

2 討論

AE是一組非感染性、炎性中樞神經系統疾病的總稱，多表現為急性或亞急性發作的記憶缺陷、精神癥狀及癲癇發作等。AE相關抗體根據抗原的位置分為兩組，一組為抗神經元表面受體的自身抗體，包括最常見的抗NMDAR抗體、抗富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白抗體、抗γ-氨基丁酸B型受體抗體等；另一組為抗神經元細胞內抗原的自身抗體，包括副腫瘤神經系統疾病相關的抗體如抗Hu、Yo、Ri、Amphiphysin、坍塌反應調節蛋白5抗體等［6］。后者似乎主要由細胞毒性T細胞介導，患者常伴有腫瘤的發生，預后較差，且對免疫治療效果不佳。相反，前者似乎是直接致病的，患者對多模式免疫治療反應大，可伴或不伴腫瘤的發生［7-8］。

AE是新發癲癇發作或癲癇持續狀態的原因［9］。據統計，超過70%的AE患者在病程中會出現癲癇發作，且多表現為局灶性發作［10］，但以NCSE為主要表現的患者很少有相關報道。對于NCSE目前國際上尚無統一的定義，有學者將其定義為持續的癲癇發作狀態，或多次無驚厥的癲癇發作，且腦電圖檢查顯示癲癇活動至少30 min未恢復到基線水平，患者的臨床表現高度多變［11］，包括認知障礙、語言障礙，輕微的面部、軀干或肢體抽搐，頭或眼偏斜以及包括漫游、幻覺、恐懼和狂喜在內的奇怪行為［12］。也有學者認為NCSE的定義應該包括以下3個方面：（1）臨床表現（常存在意識障礙）；（2）發作時腦電圖檢查結果異常；（3）應用抗癲癇藥物治療有效［13-14］。NCSE主要包括4種臨床類型：失神發作持續狀態、簡單部分發作持續狀態、復雜部分發作持續狀態、輕微發作的癲癇持續狀態［15］。本例患者發作時表現為意識喪失、雙眼上視，12 h腦電圖監測存在大腦異常放電，應用抗癲癇藥物治療有效，故考慮為NCSE，再結合患者發作時表現進一步考慮為復雜部分發作持續狀態。

AE可能出現各種急性發作或亞急性發作的癥狀，因此AE的診斷應從詳細的病史和體格檢查開始，以發現特定病因。同時應考慮各種感染，并進行適當的檢測以排除相關病原體。顱腦MRI、腦電圖和腰椎穿刺等輔助檢查可支持腦炎的診斷，并可能提示特定的病因。一組廣泛的自身抗體測試有助于AE的診斷。本例患者為青年女性，急性起病，存在記憶力減退、癲癇發作及精神行為異常（同事反映有時無目的地做一些與工作無關的事情）等邊緣系統腦炎的臨床表現，腦脊液細胞數為12×106/L（＞5×106/L）；顱腦MRI檢查顯示，雙側額顳島葉局部皮質似略腫脹，呈略高信號；腦電圖檢查顯示全腦區以彌漫性分布的1.0～3.5次/s的高波幅δ節律為背景，有時雙側腦波不同步，右側慢波更明顯；血清副腫瘤綜合征抗體譜檢測顯示抗Amphiphysin抗體IgG（+）；結合入院后相關檢查暫無其他病因，參考2017年《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》［5］，可診斷為抗Amphiphysin抗體相關AE。在診斷AE時，應注意與其他疾病的鑒別診斷，尤其是病毒性腦炎，因為少數病毒性腦炎患者，尤其是單純皰疹病毒性腦炎患者，在恢復期重新出現腦炎癥狀時，腦脊液檢測病毒核酸已轉陰而AE相關抗體呈陽性，這類患者屬于感染后AE。但感染后AE常是在經過規范抗病毒治療后的數周或數月再次出現腦炎癥狀，而本例患者在整個病程前后均未發現皮膚皰疹，同時其在1周內病情進行性加重，并未經歷疾病的恢復期，與感染后AE并不相符，因此可以暫時排除感染后AE可能。

Amphiphysin是細胞內的一種具有內吞作用的突觸囊泡蛋白，若抗體對此蛋白進行攻擊，會引起突觸囊泡內吞作用減弱，從而導致其對突觸前γ氨基丁酸能神經元的抑制作用減弱［16］，進而引起一系列臨床癥狀，具體可表現為邊緣系統腦炎或彌漫性腦脊髓炎、僵人綜合征、小腦變性及周圍神經病等多種神經綜合征，其中邊緣系統腦炎最為多見［17］。本例患者先后出現記憶力減退、情緒變化（同事反映工作時與大家交流減少）以及發病后3個月內的癲癇發作，結合顱腦MRI檢查結果，符合邊緣系統腦炎的臨床表現。據統計，60%～70%的邊緣系統腦炎患者是由副腫瘤引起的［18］。抗Amphiphysin抗體最初被報道與乳腺癌相關［19］，之后也被報道與乳腺癌、結腸腺癌、霍奇金病［20］和小細胞肺癌［21］有關，因此，抗Amphiphysin抗體陽性患者應該進行全面的腫瘤篩查。本例患者軀干PET-CT檢查顯示，甲狀腺右葉低密度影，伴高代謝，不除外腫瘤性病變，進一步行甲狀腺穿刺活檢，確定為甲狀腺乳頭狀癌。甲狀腺乳頭狀癌是最常見的甲狀腺惡性腫瘤［22］，其惡性程度較低，患者整體預后較好，但目前尚未見抗Amphiphysin抗體相關腦炎合并甲狀腺乳頭狀癌患者的報道，因此該患者甲狀腺乳頭狀癌與抗Amphiphysin抗體是否存在因果關系并不確定。

研究表明，AE患者早期進行免疫治療，預后可以得到改善［23］，因此AE的治療不應延誤。AE的一線治療包括糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換等［24］。如果AE患者一線治療10～14 d后癥狀仍未改善，應行二線治療，可采用單純利妥昔單抗或環磷酰胺治療或二者聯合治療［23-24］。如果發現腫瘤，腫瘤的治療（手術或放化療）對AE患者病情的改善也是至關重要的。因此，AE的治療應取決于疾病的病理生理學和患者的臨床情況，且患者有復發可能，應定期隨訪。

作者貢獻：魏愛芹、郭曉敏進行文章的構思與設計，文章的可行性分析；魏愛芹進行文獻/資料收集、整理，論文撰寫、修訂；郭曉敏負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。