益氣活血中藥聯合新型口服抗凝劑預防心房顫動患者血栓栓塞性疾病有效性及安全性的研究進展

李星星，逯金金，崔曉云，李冬，范宗靜，崔杰，胡繼強，吳旸，林謙，李巖

心房顫動是臨床常見的心律失常類型，全球約有3 350萬心房顫動患者，且以非瓣膜性心房顫動（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）為主［1］。血栓栓塞性疾病是心房顫動的嚴重并發癥。心房顫動患者并發缺血性卒中的風險是非心房顫動患者的5～7倍，且缺血性卒中已成為心房顫動患者死亡、殘疾的主要原因［2］。因此，抗凝治療對于心房顫動患者預防血栓栓塞性疾病至關重要［3］。多項研究表明，益氣活血中藥聯合新型口服抗凝劑（new oral anticoagulants，NOACs）對心房顫動患者血栓栓塞性疾病具有預防作用［4-6］，但二者聯合使用的安全性尚不明確。本文主要綜述了益氣活血中藥聯合NOACs預防心房顫動患者血栓栓塞性疾病的有效性及安全性，以期為心房顫動患者的治療方案選擇提供參考。

1 心房顫動患者抗凝治療現狀

心房顫動可導致多種嚴重并發癥，其被認為是21世紀最具挑戰性的心血管疾病之一［3，7］。心房顫動導致的腦卒中通常更嚴重、易復發，具有高致殘率和高致死率［8］。抗凝治療是預防腦卒中和體循環栓塞的有效手段，早在2006年，《ACC/AHA/ESC 2006心房顫動患者管理指南》［9］就已指出，對于高血栓栓塞風險的心房顫動患者應及時予以抗凝治療?！?020 ESC心房顫動診斷和管理指南》［3］繼續肯定了抗凝治療在心房顫動管理中的核心地位。

心房顫動以老年患者居多，常合并高血壓、冠心病、糖尿病、腦血管病等多種慢性病，臨床上CHA2DS2-VASc評分高的心房顫動患者HAS-BLED出血風險評分亦較高，提示心房顫動患者存在高血栓風險，同時伴隨著高出血風險［10］。因此，長期抗凝治療引起的顱內出血、胃腸道出血等出血事件仍是臨床關注的重要問題。據此，《2020 ESC心房顫動診斷和管理指南》［3］提出，合適劑量的NOACs可以降低心房顫動患者出血風險；但出血風險是動態變化的，尤其是接受抗凝治療的前3個月，應積極評估出血風險，及早識別高出血風險的心房顫動患者；此外，抗凝治療患者還應避免同時服用抗血小板藥物或非甾體抗炎藥。

2 抗凝劑

過去，以華法林為代表的維生素K拮抗劑一直是心房顫動患者預防血栓栓塞性疾病的首選，其可將心房顫動患者卒中發生風險降低64%，全因死亡風險降低26%［11］。但華法林存在治療時間窗窄、起效和抵消作用緩慢、食物和藥物相互作用及需要經常監測等缺點，導致臨床中50%的心房顫動患者抗凝效果不達標［12］。

NOACs在一定程度上彌補了華法林的缺點，其不僅具有華法林類似的抗凝效果，同時還能降低主要出血事件發生風險［13-14］。多個大型研究均表明，NOACs預防心房顫動患者血栓栓塞性疾病的總體獲益/風險比優于華法林［15-16］。目前，NOACs已成為心房顫動患者預防血栓栓塞性疾病的一線用藥［17］，其主要包括直接凝血酶抑制劑和直接Ⅹa因子抑制劑［3］。直接凝血酶抑制劑代表藥物為達比加群酯［18］。RE-LY研究［19］結果表明，達比加群酯對心房顫動患者腦卒中的預防作用與華法林相似，但達比加群酯的安全性優于華法林。直接Ⅹa因子抑制劑代表藥物為沙班類藥物（阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班等），關于利伐沙班的ROCKET AF試驗［20］、阿哌沙班的ARISTOTLE研究［21］及依度沙班的AFTIMI 48研究［22］均表明，沙班類藥物在預防卒中、預防系統性栓塞、降低大出血、降低顱內出血及減少死亡等方面的效果均優于華法林。華法林和NOACs在凝血級聯反應中作用機制的示意圖見圖1。

圖1 華法林和NOACs在凝血級聯反應中作用機制的示意圖Figure 1 Schematic diagram of the action mechanism of warfarin and NOACs in the coagulation cascade

3 心房顫動患者中醫藥治療現狀

血栓栓塞性疾病歸屬于中醫學“血瘀證”范疇，其主要病機為血行不暢、瘀血阻滯，氣虛全身無力是血瘀的主要原因，而益氣活血既可加強活血之功，又可防止出血之弊，故臨床多采用益氣活血法防治血栓栓塞性疾?。?3］。與西醫抗凝治療相比，益氣活血法能有效改善心房顫動患者臨床癥狀，且不良反應較少［24］。研究表明，益氣活血中藥能通過作用于凝血因子而發揮抗凝作用［25］。李巖等［26］通過分析51例心房顫動射頻消融患者證候發現，心房顫動患者以氣虛血瘀證為主。既往研究報道，林謙教授采用以益氣為主、活血和化痰為輔的益氣復脈法治療心房顫動取得了較好的效果［27］。提示益氣活血中藥在心房顫動治療中具有重要作用。

NOACs是預防心房顫動患者發生血栓栓塞性疾病的基本手段，但其存在抗凝獲益與出血風險的矛盾。目前，采用益氣活血中藥聯合NOACs預防心房顫動患者血栓栓塞性疾病非常普遍，但其安全性的研究報道少見［28］。既往研究表明，中醫藥可以改善心房顫動患者的臨床癥狀，提高其生活質量，減少其心房顫動發作及射頻消融術后心房顫動的復發；中醫藥聯合西藥治療可提高心房顫動轉復為竇性心律失常的效果，改善患者預后，減輕西藥的不良反應；此外，中醫藥還對心房顫動的原發?。ü谛牟　⒙孕墓δ懿蝗?、肺源性心臟病等）具有一定治療作用［29-30］。

4 益氣活血中藥聯合NOACs治療心房顫動的臨床研究

4.1 血府逐瘀湯聯合NOACs 血府逐瘀湯源于清代王清任《醫林改錯》，具有活血化瘀、行氣止痛的功效，其可廣泛用于血栓栓塞性疾病的防治。胡晴等［4］納入70例CHA2DS2評分為2～4分的非瓣膜性心房顫動患者，分別采用達比加群酯聯合血府逐瘀湯治療（聯合組）、單純達比加群酯治療（達比加群酯組），療程為6個月，結果顯示，達比加群酯組總有效率為77.14%，低于聯合組的94.29%（P＜0.05）；達比加群酯組與聯合組栓塞發生率比較，差異無統計學意義（17.14%比5.71%，P＞0.05），提示血府逐瘀湯聯合達比加群酯對心房顫動并發栓塞有預防作用，且安全性較高。于萍［31］研究結果顯示，與單獨使用達比加群酯相比，加減血府逐瘀湯聯合達比加群酯可有效降低心房顫動患者消化道出血發生率（20%比5%，P＜0.05）。

4.2 心悅膠囊、川芎膠囊聯合NOACs 心悅膠囊由西洋參提取而來，川芎膠囊含有阿魏酸、川芎嗪，二者聯用具有益氣養心、活血化瘀的功效［6］。康小蘭等［6］將168例心房顫動合并急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者隨機分為治療組和對照組，每組84例，治療組予以達比加群酯（110 mg/次、2次/d）聯合益氣活血中藥（心悅膠囊、川芎膠囊）治療，對照組予以華法林聯合益氣活血中藥（心悅膠囊、川芎膠囊）治療，療程均為3個月，結果顯示，治療組血栓栓塞事件發生率為1.19%，低于對照組的10.71%（P＜0.05）；治療組出血事件發生率為1.19%，低于對照組的9.52%（P＜0.05），提示達比加群酯聯合益氣活血中藥（心悅膠囊、川芎膠囊）對血栓栓塞事件、出血事件的預防效果優于華法林聯合益氣活血中藥（心悅膠囊、川芎膠囊）。

4.3 參松養心膠囊聯合NOACs 王海霞［5］以116例高齡心房顫動患者（75～85歲）為研究對象，將其隨機分為對照組（采用華法林治療）和治療組（采用達比加群酯+參松養心膠囊治療），治療組又分為常規劑量組（達比加群酯110 mg/次、2次/d）和小劑量組（達比加群酯75 mg/次、2次/d），治療1年，結果顯示，對照組（3.45%）、常規劑量組（3.57%）、小劑量組（6.67%）血栓栓塞事件發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；但對照組（27.58%）、常規劑量組（17.86%）、小劑量組（3.33%）出血事件發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05），提示常規劑量、低劑量達比加群酯聯合參松養心膠囊對高齡心房顫動患者血栓栓塞的預防效果與華法林相似，但常規劑量、低劑量達比加群酯聯合參松養心膠囊可以降低出血事件發生率，尤其是小劑量達比加群酯聯合參松養心膠囊。

4.4 丹參川芎嗪注射液聯合NOACs 目前，預防心房顫動血栓栓塞性疾病的直接Ⅹa因子抑制劑以利伐沙班為主。馬騰龍等［32］將200例心房顫動合并冠心病患者隨機分為單藥組（采用利伐沙班治療）和聯合組（采用丹參川芎嗪注射液聯合利伐沙班治療），每組100例，療程均為3個月，結果顯示，單藥組血栓栓塞事件發生率高于聯合組（7%比1%，P＜0.05）；但兩組出血事件發生率比較，差異無統計學意義（6%比8%，P＞0.05），提示丹參川芎嗪注射液聯合利伐沙班治療心房顫動合并冠心病患者可有效降低其血栓栓塞發生風險，且未增加出血事件發生風險。

5 小結與展望

既往研究表明，在合理使用抗凝藥物的基礎上聯用益氣活血中藥對血栓栓塞的防治有益［33］，但二者聯用的安全性仍是臨床醫生關注的問題。本文通過分析文獻發現，益氣活血中藥聯合NOACs能增強心房顫動患者的抗凝效果，降低血栓栓塞性疾病的發生風險，且可以減少出血風險。因此，中西醫結合治療預防心房顫動患者血栓栓塞性疾病是目前常用的治療方案。

但益氣活血中藥聯合NOACs治療心房顫動仍存在以下問題：（1）目前，采用益氣活血中藥聯合NOACs治療心房顫動的研究以臨床研究為主，以抗心律失常為主要觀察指標，針對不良反應（尤其是出血事件）的研究報道較少，且大部分臨床研究存在樣本量小、研究設計欠合理等問題，使益氣活血中藥在抗凝治療的轉化應用方面受限。（2）益氣活血中藥與NOACs相互作用（藥效學、藥動學）的潛在機制及益氣活血中藥抗凝作用靶點尚不清楚，仍有待臨床及基礎研究進一步探索。

作者貢獻：李星星、李巖進行文章的構思與設計，負責撰寫、修訂論文，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理；吳旸、林謙進行研究的實施與可行性分析；逯金金、崔曉云、李冬、胡繼強進行數據收集、整理、分析；范宗靜、崔杰、吳旸、林謙進行結果分析與解釋。

本文無利益沖突。