糖尿病致肺損傷的相關機制及降糖藥對肺疾病的影響

戚萌，劉璐，楊淑梅，兀威，梁楠，史鑫

糖尿病是一種常見的慢性病。據統計，我國18歲及以上人群糖尿病患病率已從2013年的10.9%增加到2018年的12.4%［1］，其靶器官除了常見的視網膜、腎臟外，還有肺臟。研究表明，與無糖尿病患者相比，糖尿病患者罹患肺疾?。ㄈ缦OPD、肺纖維化和肺炎）的風險明顯升高，其原因可能與糖尿病患者肺功能降低相關［2］。2010年，VAN DEN BORST等［3］進行的薈萃分析結果顯示，與健康受試者相比，糖尿病患者第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in the first second，FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）和肺一氧化碳彌散量（diffusion capacity for carbon monoxide of lung，DLCO）明顯降低，且上述變化與BMI、吸煙、糖尿病病程及糖化血紅蛋白水平無關。本文主要綜述了糖尿病致肺損傷的相關機制及降糖藥對肺疾病的影響，旨在為糖尿病合并肺疾病患者的治療提供參考。

1 糖尿病致肺損傷的相關機制

目前，糖尿病致肺損傷的可能病理生理機制包括胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、低級別炎癥、微血管病變、累及呼吸肌的神經病變及蛋白質非酶糖基化。

1.1 IR 糖尿病患者糖代謝紊亂是由胰島素缺乏及IR兩種機制引起的。既往研究表明，胰島素、IR與肺功能呈負相關，特別是與FEV1呈強負相關［4-5］。一項橫斷面研究表明，與胰島素敏感的哮喘患者相比，伴有IR的哮喘患者FVC和FEV1更?。?］。IR可促進脂肪組織中促炎細胞因子釋放，導致機體處于促炎狀態，加重肺部炎癥，進一步影響肺功能［7］。上述結果表明，早期糾正IR可有效預防肺功能降低。

1.2 低級別炎癥 研究表明，2型糖尿病患者常伴有低級別慢性炎癥［8］。肺損傷與機體炎癥狀態相關，IL-6及其刺激的C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）可參與肺毛細血管內皮中炎癥細胞的激活和黏附［9］，進而導致內皮功能改變、氣道損傷及肺功能降低［10-11］。CRP、血嗜酸粒細胞、血中性粒細胞可以反映肺部炎癥活動及低級別炎癥情況，而其水平又與FEV1、FVC呈負相關［12-13］，提示抗炎可能是糖尿病致肺損傷的有效治療方法。

1.3 微血管病變 研究表明，慢性高血糖會引起毛細血管內皮細胞基底膜增厚［14］。此外，糖尿病相關微血管病變還會導致肺毛細血管血容量減少、心臟自主神經功能障礙、肺細胞外基質糖基化和氧化應激，導致肺彌散功能明顯降低［15］，進而引起肺損傷。

1.4 累及呼吸肌的神經病變 糖尿病常引起包括中樞神經、周圍神經、自主神經在內的神經病變，其中自主神經病變會影響肺血管張力，導致肺動脈高壓和膈神經病變，進而導致膈肌功能障礙。有學者提出，糖尿病多發性神經病變引起的胸部肌肉損傷促進了限制性呼吸功能障礙［16］。既往研究發現，與正常人群相比，2型糖尿病患者呼吸肌肌力和耐力明顯降低，且其與肺總量（total lung capacity，TLC）和DLCO相關［17］。

1.5 蛋白質非酶糖基化 糖基化終末產物（advanced glycation end products，AGEs）是由還原糖（如葡萄糖）和蛋白質、脂質或核酸中的氨基酸之間的非酶反應形成的一組化合物。既往研究表明，AGEs過量是慢性糖尿病并發癥發生的重要機制［18］，其可引起肺膠原蛋白和彈性蛋白的非酶糖基化，導致肺彈性降低［19］。研究發現，特發性肺纖維化患者血清AGEs與肺功能指標（FVC和TLC）呈負相關［20］。晚期糖基化終末產物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）在肺組織中大量表達，AGEs可通過上調RAGE而調節炎癥反應，當RAGE過表達時表明肺臟可能存在嚴重的病理改變，如急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征等。

綜上，糖尿病致肺損傷早期可無明顯呼吸系統癥狀，但隨著血糖控制不佳及病程進展，肺功能障礙不斷加重，并與糖尿病相互作用，故應加強對糖尿病患者的血糖管理及肺功能監測，以減少其肺部相關并發癥的發生。

2 常見降糖藥對肺疾病的影響

研究發現，降糖藥可以通過降低氣道上皮細胞緊密連接的滲透性（如二甲雙胍）、增加上皮細胞葡萄糖轉運（如β-受體激動劑、胰島素）、降低血糖（如達格列凈）而恢復氣道葡萄糖穩態［21］，提示降糖藥不僅可以控制血糖，還可以作為氣道葡萄糖穩態的調節劑，對肺疾病產生影響。

2.1 二甲雙胍 研究表明，二甲雙胍通過恢復單磷酸腺苷激活蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）活性可有效抑制卵清蛋白誘導的慢性哮喘小鼠模型的氣道炎癥和氣道重塑，并阻止由炎癥細胞招募、炎癥遞質溢出、吞噬細胞增殖、氣道平滑肌肥大、上皮下纖維化、新生血管形成引起的肺部病理改變［22］。既往研究表明，與未使用二甲雙胍者相比，使用二甲雙胍者哮喘相關住院風險和哮喘加重風險明顯降低［23］，表明二甲雙胍可能是抑制哮喘患者氣道重塑的有效策略，且治療哮喘可以嘗試從氣道炎癥和氣道重塑兩方面入手。在COPD患者中，二甲雙胍對肺氣腫進展及肺部炎癥反應具有一定治療作用［24］，但其對COPD急性加重患者是否有積極治療作用尚未明確［25］。研究證實，二甲雙胍可以促進線粒體活性氧的產生及AMPK信號通路激活，進而增強巨噬細胞的殺菌活性，提高細菌性肺炎患者的生存率［26-27］。在特發性肺纖維化患者中，二甲雙胍可以通過抑制纖維化標志物表達而減輕肺纖維化；此外，在博來霉素誘導的肺纖維化大鼠模型中，口服二甲雙胍還可以抑制吉非替尼導致的肺纖維化惡化［28］，提示二甲雙胍可能用于治療肺纖維化。目前二甲雙胍對肺癌的作用尚存在爭議。2018年，一項大型隊列研究表明，二甲雙胍對肺癌患者無抗腫瘤效果［29］。但后來多項研究指出，二甲雙胍在包括肺癌在內的多種癌癥患者的腫瘤抑制和生存率改善方面具有積極作用［30-31］，其可激活人癌細胞中的AMPK/p53軸、抑制PI3K/Akt信號通路，進而誘導細胞凋亡并抑制癌細胞轉移［32］。

綜上，二甲雙胍可以用于哮喘、COPD、細菌性肺炎、肺纖維化的治療中，但其在肺癌治療中的作用尚需要大量研究證據證實。

2.2 胰島素 研究表明，胰島素與非小細胞肺癌（nonsmall-cell lung cancer，NSCLC）的發生和發展有關，其可能機制是胰島素通過激活PI3K/Akt信號通路而發揮致癌作用［33］。胰島素可通過PI3K信號通路誘導肥大細胞表型改變，增加其活性［34］，同時增加氣道高反應性并促進支氣管收縮、氣道炎癥［35-36］。近期一項隊列研究表明，胰島素可增加糖尿病患者哮喘發生風險〔OR=2.23，95%CI（1.52，3.58）〕［37］。因此，糖尿病合并哮喘患者應避免或減少使用胰島素，以防止哮喘急性加重。

綜上，胰島素與肺癌的發生發展有關，可能引起氣道炎癥，加重肺疾病，特別是哮喘。目前，吸入型胰島素的可行性已逐漸成為研究熱點，但其對肺部的不良影響可能會影響整體治療效果。

2.3 過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists，PPARγ）激動劑 PPARγ是一種核受體蛋白，其可調節與脂質、葡萄糖代謝和炎癥相關的基因表達［38］。PPARγ及其激動劑噻唑烷二酮類（thiazolidinediones，TZDs）可通過抑制NF-κB通路而阻斷NSCLC細胞的增殖和轉移，促進癌細胞凋亡［39］；除抗細胞增殖和轉移外，TZDs還可以通過抑制生存素合成及增加凋亡誘導因子表達而使癌細胞對抗癌療法敏感，進而增強順鉑和奧沙利鉑的細胞毒性作用［40］。上述研究表明，PPARγ激動劑可能用于NSCLC的輔助治療。

研究證實，吡格列酮可以通過脂肪酸的氧化作用而逆轉小鼠的肺動脈高壓，防止其發生右心衰竭［41］；此外，其還可以通過抑制肺泡巨噬細胞中腫瘤壞死因子的產生和肺成纖維細胞中結締組織生長因子的表達而抑制博來霉素誘導的急性肺部炎癥、纖維化［42］，提示PPARγ激動劑可能是治療急性肺部炎癥和纖維化的藥物。

2.4 胰高糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑 GLP-1在人類肺臟中表達［43］。有動物實驗和體外實驗表明，GLP-1受體可有效抑制過敏性氣道炎癥和病毒性氣道炎癥，減少氣道嗜酸粒細胞、黏液產生和高反應性，并有效降低COPD小鼠的死亡率［44-47］，提示GLP-1受體激動劑是一種有前途的COPD治療藥物。既往研究表明，GLP-1受體激動劑可以降低肺癌發生風險［48］，但尚缺乏GLP-1受體激動劑用于人類肺疾病的研究數據，這可能是未來的一個研究方向。

2.5 二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制劑 DPP-4是一種細胞表面蛋白，又被稱為分化簇26，其在肺臟上皮細胞、血管內皮細胞和肺泡巨噬細胞表面呈高表達［49］，可能是肺疾病的潛在生物標志物。有動物實驗表明，DPP-4抑制劑可以介導過敏性氣道炎癥，并通過DPP-4調節哮喘的常見免疫途徑［50］。有回顧性研究結果顯示，使用DPP-4抑制劑與未使用DPP-4抑制劑的哮喘患者哮喘控制率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；但該研究為回顧性研究，存在混雜因素，且兩組樣本量相差較大，故在真實世界中，DPP-4抑制劑是否具有控制哮喘的作用，仍需要大樣本量的前瞻性研究進一步證實。

LIU等［51］研究表明，維格列汀對細胞增殖、纖維化相關蛋白和炎癥因子具有抑制作用，從而可以減輕肺纖維化，且可能通過調節巨噬細胞和自然殺傷細胞的活性而發揮抗腫瘤作用。肺纖維化作為目前臨床治療的難題，DPP-4抑制劑可能為其治療提供新的思路。由于DPP-4的作用與腫瘤部位、組織學類型、腫瘤微環境和輔助因子相關［52］，故其對肺癌的作用尚需要進一步研究。

綜上，DPP-4及其抑制劑已被證實在肺疾病中發揮重要作用，如肺纖維化和哮喘。因此，靶向DPP-4可能為肺疾病提供一種新的治療思路。

2.6 胰島素促泌劑 XU等［53］研究表明，磺脲類受體1（sulfonylurea receptor 1，SUR1）在NSCLC組織中呈高表達，其可促進NSCLC細胞生長，而格列本脲以SUR1為靶點，可抑制NSCLC細胞生長、細胞周期進展、上皮間質轉化和轉移，進而發揮抗癌作用。CUI等［54］研究表明，格列本脲可有效減少卵清蛋白誘導的哮喘小鼠支氣管肺泡灌洗液中嗜酸粒細胞及輔助型T細胞2（T helper 2 cell，Th2）相關的細胞因子，如IL-5、IL-13，從而減輕氣道炎癥和氣道高反應性，提示格列本脲可能用于治療哮喘。

2.7 鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑 日本一項研究發現，SGLT2可在人類肺腺癌組織中表達，而SGLT2抑制劑卡格列凈可能通過抑制細胞周期進程而影響肺癌細胞增殖和DNA合成［55］，提示SGLT2可能是肺癌的治療靶點，而調控細胞周期是SGLT2抑制劑的抗癌基礎。一項大型薈萃分析表明，SGLT2抑制劑與11種呼吸系統疾病（如COPD、哮喘、睡眠呼吸暫停綜合征等）的發生風險降低相關［56］，但其在肺疾病中的作用機制尚需進一步研究。

3 小結

近年來，糖尿病與肺臟之間的關系越來越多地引起人們的關注。高血糖的促炎特性使其在肺血管、氣道和肺實質的慢性非特異性炎癥性疾病中起重要作用，2型糖尿病患者普遍存在肺功能下降，易并發多種肺疾病，且肺疾病又與糖尿病相互影響，因此，早期診斷糖尿病可有效預防肺疾病的發生、發展。此外，除胰島素之外的大多數降糖藥被證實可以通過減輕炎癥、降低氣道高反應性、促進癌細胞凋亡等機制而對肺疾病產生積極影響，而胰島素可能對肺疾病產生消極影響。

作者貢獻：戚萌進行資料/文獻的收集與整理，撰寫論文；楊淑梅進行審校，并對文章整體負責、監督管理；劉璐、兀威、梁楠、史鑫對文章進行修改、指導。

本文無利益沖突。