鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑抗氧化應激機制的研究進展

陳余文，王悅，李冰清，萬少枝，李冊興，李文倩，孫培媛，呂建峰

2017年全球疾病負擔研究顯示，全球估計有6 430萬例心力衰竭患者［1］。2019年，一項覆蓋中國大陸31個省（直轄市、自治區）的數據顯示，中國約有1.3%（約1 370萬）的35歲以上人群罹患心力衰竭［2］。且隨著我國人口老齡化進程加劇及醫療水平提高，心力衰竭患者數量仍在不斷增加，其已成為我國心血管病領域的重要公共衛生問題。研究表明，適量的活性氧在維持細胞內環境穩態中起關鍵作用，但過量活性氧會導致細胞功能障礙、蛋白質和脂質過氧化、DNA損傷，最終導致不可逆的細胞損傷和死亡［3］。研究表明，過量氧化應激會通過誘導心肌細胞肥大過程中的信號傳導、細胞凋亡和壞死而促進心臟重塑，進而發展為心力衰竭［3-4］。鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）除具有良好的降糖作用外，還可以調節氧化應激平衡，進而對心力衰竭患者產生心血管保護作用。本文主要綜述了心力衰竭患者氧化應激的發生機制及SGLT2i抗氧化應激的機制，以期提高臨床醫生對SGLT2i的認識。

1 心力衰竭患者氧化應激的發生機制

1.1 線粒體功能障礙 活性氧是線粒體正常有氧代謝的副產物［5］。心臟線粒體功能障礙是心力衰竭的標志，也是氧化應激發生的主要原因，而氧化應激又會加重心臟線粒體功能障礙［6］。研究表明，心力衰竭患者心臟線粒體內活性氧增加會導致線粒體DNA發生不可逆的損傷，這會進一步促進活性氧生成，加重細胞損傷［7］，導致心臟功能和結構適應性改變，進而加速心力衰竭的進展。

1.2 促氧化酶活性升高 NADPH氧化酶（NADPH oxidase，NOX）的主要功能是產生活性氧，而NOX活化后產生的過量活性氧會促進心血管疾病的發生發展，其在調節下游酶活性或致其功能障礙方面發揮著關鍵作用［8］。NOX家族成員包括NOX1、NOX3、NOX4、NOX5、DUOX1、DUOX2等，而這些酶具有跨質膜傳輸電子、產生超氧化物和其他下游活性氧的作用［9］，其中NOX1和NOX4存在于血管平滑肌細胞中，NOX2和NOX4主要表達于內皮細胞［10］。研究表明，與野生型小鼠相比，線粒體特異性NOX4轉基因小鼠NOX4表達水平升高與心肌細胞肥大及心臟重塑相關［11］。因此，NOX4特異性抑制劑可能通過抑制血管平滑肌細胞中活性氧的生成而阻止氧化應激發生，進而使心力衰竭患者獲益。

1.3 抗氧化酶活性改變 研究表明，衰竭心臟中錳超氧化物歧化酶翻譯或加工減少，可能導致抗氧化酶活性降低［12］。TSUTSUI等［13］實驗結果顯示，對照犬（n=16）與成年心力衰竭雜種犬（n=8）離體心肌細胞超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；補充外源性羥基自由基可使心肌細胞過度收縮，最終發生不可逆的心肌細胞攣縮，進而引起心肌細胞溶解、相鄰細胞肌膜相互破壞及心肌細胞損傷加重。因此，心力衰竭患者更容易受到氧化應激誘導的心肌細胞損傷。

1.4 炎癥因子 促炎細胞因子可以導致自由基水平升高，特別是炎癥因子，如白介素類、轉化生長因子β、核因子κB、單核細胞趨化蛋白1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α），其可以通過多種途徑產生自由基，導致氧化應激增強［14-15］；或者炎癥因子激活Na+/H+交換器，從而在人內皮細胞中誘導氧化應激的發生［16］。炎癥反應是心肌組織抵消急性應激源的過程，但當炎癥損傷修復持續存在時就會導致心肌損傷，并可能進展為心力衰竭［17］。研究表明，促炎生物標志物升高與心力衰竭嚴重程度相關［18-19］，氧化應激與血管炎癥直接相關，其可導致內皮細胞功能障礙和血管損傷［20］，而炎癥反應又會導致氧化應激，形成惡性循環［21］。

2 SGLT2抑制劑抗氧化應激的機制

2.1 改善線粒體功能 動物實驗表明，SGLT2i可通過抑制心肌細胞Na+/H+交換而降低心肌細胞中鈉、鈣濃度，增加心肌細胞線粒體中鈣濃度，進而改善心肌細胞興奮收縮偶聯和線粒體抗氧化能力［22-23］。如線粒體自噬受損則可直接導致炎癥小體激活［24］，促發氧化應激，進而損傷血管內皮細胞；而SGLT2i可以促進自噬和溶酶體降解，從而改善線粒體功能［25］。據報道，恩格列凈可以促進線粒體功能恢復、減少自由基產生，從而減輕氧化應激誘導的糖尿病大鼠主動脈功能障礙［26］、抑制內皮細胞線粒體活性氧產生，進而減輕線粒體自身的氧化損傷［27］。SHAO等［28］研究結果表明，恩格列凈可能通過調控PGC-1α/NRF-1/Tfam信號通路而改善線粒體功能及促進線粒體生物合成。因此，SGLT2i改善線粒體功能可能是其調節心力衰竭患者氧化應激平衡的關鍵因素之一。

2.2 調節抗氧化酶活性 研究表明，恩格列凈可以促進抗氧化酶活性升高，進而減輕氧化應激［26］。卡格列凈、達格列凈、恩格列凈可能部分通過抑制NOX而達到抗氧化作用。實驗表明，達格列凈通過上調2型糖尿病動物模型腎組織中超氧化物歧化酶、銅鋅超氧化物歧化酶和過氧化氫酶的表達而減輕氧化應激［29］。但多種抗氧化劑（維生素C、維生素E或葉酸）對心血管氧化應激的防治效果甚微［30］。因此，SGLT2i對心力衰竭患者抗氧化酶表達及其活性的影響仍有待進一步探究。

2.3 抑制炎癥因子表達 卡格列凈可能通過阻斷IL-1b刺激的細胞因子和趨化因子分泌而抑制炎癥通路，從而改善血管內皮功能［31］。QUAGLIARIELLO等［32］研究表明，恩格列凈可以降低心肌細胞中促炎細胞因子、NLRP3、MyD88和核因子κB的表達。上述研究表明，SGLT2i可以通過抑制心肌細胞炎癥因子表達而減輕心肌細胞的氧化應激，從而發揮心臟保護作用。此外，SGLT2i還可以減少脂肪組織介導的炎癥因子和促炎細胞因子的產生，進而減輕氧化應激［33］。

2.4 抑制腎素-血管緊張素系統（renin-angiotensin system，RAS）激活 越來越多的研究表明，抑制鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）可能導致交感神經活性降低，而SGLT2i可有效抑制高脂飲食引起的腎臟和心臟中酪氨酸羥化酶、去甲腎上腺素水平升高［29，34-35］。RAS的激活與自由基生成增多和氧化損傷有關，而SGLT2i已被證實可有效抑制RAS的激活［29］，從而減輕氧化應激，延緩心力衰竭進展。

2.5 降血糖 研究表明，SGLT2i能抑制腎臟近端小管對葡萄糖的重吸收，增加尿糖，從而達到降血糖的作用［36］。一項關于糖尿病、血糖與心力衰竭發生風險關系的薈萃分析結果顯示，糖尿病及糖尿病前期患者心力衰竭發生風險均升高［37］。研究證實，達格列凈可以通過抑制體內和體外高葡萄糖誘導的氧化應激而減輕糖尿病相關的心肌細胞損傷［38］。在OELZE等［26］研究中，1型糖尿病大鼠持續給予不同劑量恩格列凈（低劑量組為10 mg?kg-1?d-1，高劑量組為30 mg?kg-1?d-1）治療7周，結果顯示，恩格列凈可有效降低I型糖尿病大鼠血糖，減輕其氧化應激，進而延緩其內皮功能障礙。目前，國際專家共識推薦SGLT2i用于2型糖尿病合并心力衰竭患者，尤其是射血分數降低的心力衰竭患者，其可以降低患者主要不良心血管事件發生風險和心血管死亡風險［39］。

3 小結

SGLT2i可以通過改善線粒體功能、調節抗氧化酶活性、抑制炎癥因子表達、抑制RAS激活、降血糖等機制而抗氧化應激，進而對心力衰竭患者發揮心臟保護作用。但SGLT2i的部分抗氧化應激機制尚有爭議，如抑制炎癥因子表達本身就可以起到改善心功能的作用；SGLT2i雖能通過降低抗氧化酶活性而減輕氧化應激，但多種抗氧化劑對心血管氧化應激的防治效果甚微，故需要更多研究進一步證實SGLT2i的抗氧化應激機制。

作者貢獻：陳余文進行文章的構思與設計、可行性分析，撰寫、修訂論文；王悅、李冰清、萬少枝、李冊興、李文倩、孫培媛進行文獻/資料收集、整理；呂建峰負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。