百令膠囊治療肺腎氣虛型穩定期慢性阻塞性肺疾病的臨床研究

張威，王珺

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種常見的呼吸系統疾病，主要表現為長期咳嗽、咳痰及呼吸困難。根據病程可將COPD分為急性加重期與穩定期，穩定期患者多癥狀較輕，容易低估疾病風險，常因受涼、未規范治療等原因導致反復急性加重，而每一次急性加重均會造成不可逆的氣道損傷［1］，因此如何在穩定期預防急性加重是治療COPD的關鍵。目前，西醫治療COPD急性加重的效果立竿見影，但對于穩定期COPD患者來說，長期服用西藥具有較大的不良反應。中醫學在治療慢性病方面具有治病求本、重視整體的獨特優勢，因此中西醫結合治療穩定期COPD是一種更加安全有效的治療方案。古籍記載冬蟲夏草具有補肺益腎、化痰平喘之功效，現代藥理學研究也認為，冬蟲夏草能夠減輕氣道炎癥、改善肺功能以及增強免疫力［2］，故本研究選用冬蟲夏草的中成藥制劑——百令膠囊，探討其對肺腎氣虛型穩定期COPD患者中醫證候、病情、氣道炎癥、免疫功能及肺功能的影響，旨在為中西醫結合治療穩定期COPD提供更多依據。

1 對象與方法

1.1 診斷、納入與排除標準

1.1.1 西醫診斷標準 參照《慢性阻塞性肺疾病全球倡議2019》診斷穩定期COPD：（1）臨床表現為呼吸困難、慢性咳嗽或咳痰。（2）反復下呼吸道感染和/或有接觸該病危險因素史者可以考慮COPD。（3）肺功能：使用支氣管擴張劑后，第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）/用力肺活量（forced vital capacity，FVC）＜70%，FEV1占預計值百分比（FEV1as a percentage of predicted value，FEV1%）降低。（4）依據FEV1%對患者病情進行分級：①輕度：FEV1%≥80%；②中度：50%≤FEV1%＜80%；③重度：30%≤FEV1%＜50%；④極重度：FEV1%＜30%。（5）排除其他已知病因或具有特征病理表現的氣流受限疾病［3］。

1.1.2 中醫診斷標準 根據《慢性阻塞性肺疾病中醫診療指南（2011版）》［4］以及《中藥新藥臨床研究指導原則：試行》［5］中“肺脹”的診斷及辨證標準：（1）主癥：胸部膨滿，憋悶如塞，喘息上氣，咳嗽痰多；（2）次癥：心悸煩躁，面色晦暗，或唇甲紫紺，脘腹脹滿，肢體浮腫；（3）舌脈：舌紅少苔，脈沉細、細數或弦細。符合主癥全部表現、次癥表現中至少2項以及舌脈表現，即可診斷肺腎氣虛型。

1.1.3 納入標準 （1）符合COPD的西醫診斷標準；（2）年齡40～90歲；（3）處于穩定期，患者咳嗽、咳痰、氣促及喘息氣急等癥狀較穩定或輕微；（4）符合肺腎氣虛型中醫辨證分型標準；（5）同意服用百令膠囊、愿意接受問卷調查與相關檢查，并簽署知情同意書的患者。

1.1.4 排除標準 （1）既往有哮喘、重疊綜合征、慢性感染、寄生蟲病等病史者；（2）嚴重過敏性體質、免疫功能低下或缺陷者；（3）患有嚴重循環系統疾病、造血系統疾病、肝腎功能損傷或精神疾病者；（4）患有其他疾病導致氣流阻塞者，如肺癌、肺栓塞、間質性肺疾病等。

1.2 研究對象 選取2019年10月至2021年10月于山東中醫藥大學第二附屬醫院住院的肺腎氣虛型穩定期COPD患者80例為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組和治療組，各40例。兩組性別、年齡、病程及有吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、冠心病史者占比比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。本研究經過山東中醫藥大學第二附屬醫院醫學倫理委員會審核。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

1.3 治療方案 對照組：采用常規西醫治療，根據患者病情嚴重程度、藥物敏感性等給予支氣管擴張劑、糖皮質激素、化痰藥、抗生素以及氧療等；治療組：采用常規西醫治療聯合百令膠囊（杭州中美華東制藥有限公司生產，國藥準字Z10910036，規格：0.5 g/粒），口服，2 g/次，3次/d。兩組治療周期均為12周。

1.4 觀察指標

1.4.1 中醫證候積分 治療前及治療12周后采用中醫證候量化評分表［6］進行評分，證候包括咳嗽、咳痰、氣促、喘息氣急。各項證候按照嚴重程度由無到重分別記為0、2、4、6分，分數越高表示患者的證候越嚴重。

1.4.2 慢性阻塞性肺疾病評估測試（COPD assessment test，CAT）評分 治療前及治療12周后進行CAT評分，CAT共包括8個項目，即咳嗽、咳痰、胸悶、睡眠、精力、情緒6項主觀指標和運動耐力、日常運動影響2項耐受力評價指標。患者根據自身情況，對每個項目做出相應評分（0～5分），總分范圍為0～40分，得分0～10分者被評定為COPD“輕度影響”，11～20分者為“中度影響”，21～30分者為“嚴重影響”，31～40分者為“非常嚴重影響”［7］。

1.4.3 炎性指標 治療前及治療12周后采集患者空腹靜脈血5 ml×2支，一支采用血液分析儀（吉林省紫宸光電技術有限責任公司生產，ZC-980型）檢測白細胞計數（white blood cell，WBC）、嗜酸粒細胞計數（eosinophils，EOS）；另一支采用3 500 r/min離心5 min（離心半徑10 cm），取上層血清，采用放射免疫法檢測C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT），采用ELISA檢測白介素（interleukin，IL）-6、IL-8、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）。

1.4.4 T淋巴細胞亞群 治療前及治療12周后采集患者空腹靜脈血5 ml，送至濟南艾迪康醫學檢驗中心檢測CD4+T淋巴細胞分數、CD8+T淋巴細胞分數、CD4+/CD8+T淋巴細胞比值。

1.4.5 肺功能指標 治療前及治療12周后應用心肺功能測試儀（浙江柯洛德健康科技有限公司生產，Ruichao-STD型）檢測FEV1%、FEV1/FVC。

1.4.6 不良反應 患者服藥過程中，密切觀察并記錄出現的不良反應，如有嚴重不良反應立即中止試驗。

1.5 統計學方法 采用SPSS 28.0統計學軟件進行數據分析。計數資料采用相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料采用（±s）表示，符合正態分布及方差齊性采用兩獨立樣本t檢驗，否則采用秩和檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗或配對秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 中醫證候積分 治療前，兩組咳嗽、咳痰、氣促、喘息氣急積分及總積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組咳嗽、咳痰、氣促、喘息氣急積分及總積分分別低于同組治療前，且治療組咳嗽、咳痰積分及總積分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，兩組氣促、喘息氣急積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組治療前后中醫證候積分比較（±s，分）Table 2 Comparison of TCM symptom scores between the two groups before and after treatment

表2 兩組治療前后中醫證候積分比較（±s，分）Table 2 Comparison of TCM symptom scores between the two groups before and after treatment

注：a表示與同組治療前比較，P＜0.05

組別 例數 咳嗽 咳痰 氣促 喘息氣急 總積分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 3.05±1.20 2.43±1.17a 2.90±1.35 1.95±1.47a 2.95±1.36 1.45±1.11a 2.90±1.19 1.35±1.23a 12.93±2.55 8.38±3.07a治療組 40 3.25±1.08 1.88±0.91a 2.75±1.33 1.30±1.07a 3.10±1.19 1.55±0.85a 2.70±1.24 1.20±0.99a 12.88±2.17 7.00±2.11a Z值 -0.527 -2.356 -0.579 -2.023 -0.387 -0.591 -0.724 -0.398 -0.560 -2.004 P值 0.598 0.018 0.563 0.043 0.699 0.554 0.469 0.691 0.576 0.045

2.2 CAT評分 治療前，兩組CAT評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組CAT評分分別低于同組治療前，且治療組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后CAT評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of CAT score between the two groups before and after treatment

表3 兩組治療前后CAT評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of CAT score between the two groups before and after treatment

注：a表示與同組治療前比較，P＜0.05

組別 例數 治療前 治療后對照組 40 15.8±4.1 15.0±3.3a治療組 40 16.7±4.3 13.4±3.3a Z值 -0.932 -2.410 P值 0.351 0.016

2.3 炎性指標 治療前，兩組WBC、EOS、CRP、PCT、IL-6、IL-8、TNF-α比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組WBC、EOS、PCT、TNF-α與同組治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組WBC、EOS、PCT、TNF-α比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組CRP、IL-6、IL-8分別低于同組治療前，且治療組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前后炎性指標比較（±s）Table 4 Comparison of inflammatory indexes between the two groups before and after treatment

表4 兩組治療前后炎性指標比較（±s）Table 4 Comparison of inflammatory indexes between the two groups before and after treatment

注：WBC=白細胞計數，EOS=嗜酸粒細胞計數，CRP=C反應蛋白，PCT=降鈣素原，IL=白介素，TNF-α=腫瘤壞死因子α；a表示與同組治療前比較，P＜0.05

組別 例數 WBC（×109/L） EOS（×109/L） CRP（mg/L） PCT（μg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 7.74±2.65 7.50±1.39 0.17±0.11 0.18±0.08 20.12±6.93 11.48±3.44a 1.37±0.69 1.29±0.26治療組 40 8.39±2.98 7.78±1.20 0.15±0.17 0.17±0.05 20.79±6.36 9.15±2.26a 1.35±0.66 1.31±0.38 Z值 -1.102 -1.342 -1.656 -0.072 -0.486 -3.013 -0.125 -1.690 P值 0.271 0.179 0.098 0.942 0.627 0.003 0.900 0.091組別 IL-6（ng/L） IL-8（ng/L） TNF-α（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 20.92±9.74 14.72±5.63a 75.73±16.18 54.30±15.58a 24.38±6.78 22.57±4.90治療組 21.17±6.67 11.68±4.46a 75.20±17.35 45.75±17.94a 25.43±8.27 23.82±4.97 Z值 -0.428 -2.473 -0.067 -2.267 -0.529 -0.274 P值 0.668 0.013 0.946 0.023 0.597 0.784

2.4 T淋巴細胞亞群 治療前，兩組CD4+T淋巴細胞分數、CD8+T淋巴細胞分數、CD4+/CD8+T淋巴細胞比值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，治療組CD4+T淋巴細胞分數高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，兩組CD8+T淋巴細胞分數分別低于同組治療前，CD4+/CD8+T淋巴細胞比值分別高于同組治療前，且治療組CD8+T淋巴細胞分數低于對照組，CD4+T淋巴細胞分數、CD4+/CD8+T淋巴細胞比值高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組治療前后T淋巴細胞亞群比較（±s）Table 5 Comparison of T lymphocyte subsets between the two groups before and after treatment

表5 兩組治療前后T淋巴細胞亞群比較（±s）Table 5 Comparison of T lymphocyte subsets between the two groups before and after treatment

注：a表示與同組治療前比較，P＜0.05

+ T淋巴細胞比值治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 21.20±5.09 22.18±6.67 39.72±9.08 37.47±9.08a 0.59±0.32 0.65±0.34a治療組 40 20.82±5.39 26.90±6.86a 39.37±8.66 33.17±7.52a 0.58±0.30 0.87±0.37a t值 -0.332 3.113 -0.176 -2.307 -0.159 2.742 P值 0.741 0.003 0.861 0.024 0.874 0.008組別 例數 CD4+ T淋巴細胞分數（%） CD8+ T淋巴細胞分數（%） CD4+/CD8

2.5 肺功能指標 治療前及治療后，兩組FEV1%、FEV1/FVC比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表6。

表6 兩組治療前后肺功能指標比較（±s，%）Table 6 Comparison of pulmonary function indexes between the two groups before and after treatment

表6 兩組治療前后肺功能指標比較（±s，%）Table 6 Comparison of pulmonary function indexes between the two groups before and after treatment

組別 例數 FEV1% FEV1/FVC治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 58.92±16.05 59.36±12.29 60.55±7.50 61.58±4.66治療組 40 57.28±13.71 60.75±10.20 59.42±6.92 60.72±5.15 Z值 -0.842 -0.732 -0.993 -0.641 P值 0.400 0.464 0.321 0.521

2.6 不良反應 兩組均無嚴重不良反應發生。

3 討論

目前COPD的發病機制仍不明確，主流學說有炎癥損傷、氧化應激反應、蛋白酶活性異常、氣道黏液高分泌等。機制不明就難以做到根治，因此目前穩定期COPD的治療以緩解癥狀為主，其治療目標是預防急性發作，減輕并控制臨床癥狀，增強肺功能和糾正血氧不足，避免不良反應以及改善患者預后。現代醫學的治療方案主要分為預防（控煙、注射疫苗）、藥物治療（支氣管擴張劑、糖皮質激素、祛痰劑等）及非藥物治療（家庭氧療、肺康復）等三個方面，這些措施雖然在一定程度上可以改善患者癥狀，減少急性加重次數，但是長期西藥治療會抑制免疫功能，出現諸多不良反應，存在一定隱患［8］。

中醫治療COPD具有治病求本、重視整體的獨特優勢，COPD相當于中醫學中的“肺脹”，其穩定期病機多為本虛，初期多為肺氣虧虛，久病由肺及脾、腎，導致肺脾氣虛、肺腎氣虛，治法以補虛扶正為主。陶履冰等［9］研究發現，肺復康湯治療100例穩定期COPD患者的療效確切，患者咳嗽、咳痰以及憋喘癥狀均得到改善。李成海等［10］采用益氣養陰活血化痰方治療老年穩定期COPD患者，治療后其炎性指標得到明顯改善。吳海濤等［11］采用三桑活血湯治療肺腎兩虛型穩定期COPD患者，該方以補腎益氣、活血化瘀為治療原則，結果顯示，三桑活血湯較常規西醫治療的療效好，其可有效改善患者臨床癥狀、肺功能以及運動耐力。

百令膠囊的主要成分是發酵的蟲草菌粉，《本草備要》《本草綱目拾遺》《藥性考》等古代藥學專著中均記載了蟲草味甘性溫，入肺、腎經，具有養陰潤肺、健脾益腎、化痰止咳的作用。《中藥大辭典》［12］、《中華本草》［13］評論蟲草為“治勞嗽隔證諸虛百損之良品”，有“實腠理，保肺氣，補腎益精”之功效，主治肺虛咳喘、勞嗽痰血。《慢性阻塞性肺疾病穩定期中醫臨床實踐指南（征求意見稿）》［14］推薦，穩定期COPD患者可以使用百令膠囊輔助治療。現代藥理學研究也明確了蟲草的藥理作用，發現其活性成分蟲草素對免疫細胞有雙向調節作用，具備抗炎活性的同時還能促進免疫球蛋白的合成以增強人體免疫力［15-16］，此外蟲草還可以減輕氣道嗜酸粒細胞浸潤，降低氣道高反應性，舒張支氣管平滑肌［17］。張曉斌等［18］研究發現，蟲草可以降低炎性因子活性，對TNF-α、IL-6、IL-8、CXC趨化因子配體10（CXC chemokine ligand-10，CXCL10）等炎性因子的表達有明顯抑制作用。多項研究發現，西醫常規治療聯合冬蟲夏草可以減少COPD急性加重次數，在減輕臨床癥狀、降低炎癥相關指標以及改善肺功能等方面優于單純西醫常規治療［19-21］。邢彬等［22］研究發現，百令膠囊在改善穩定期中重度COPD患者臨床癥狀方面作用欠佳，但其對運動耐力與肺功能的改善效果明顯。

本研究采用百令膠囊治療肺腎氣虛型穩定期COPD患者，結果顯示，治療組中醫證候積分、CAT評分得到明顯改善，且優于對照組，說明百令膠囊可以更有效地改善肺腎氣虛型穩定期COPD患者的臨床癥狀；治療組炎性指標中WBC、EOS、PCT、TNF-α未見降低，可能與穩定期COPD患者氣道慢性炎癥難以短期內改善有關。穩定期COPD患者的氣道炎癥以肺泡巨噬細胞、中性粒細胞浸潤為主，炎性細胞激活后可釋放多種炎性遞質（包括IL-6、IL-8等），繼而導致肺血管內皮與肺泡上皮損傷，長期的炎性破壞會造成不可逆的氣道重構［23-24］。本研究結果顯示，治療后，治療組IL-6、IL-8明顯降低，說明百令膠囊能夠有效抑制炎性因子的釋放，減輕氣道損傷。T淋巴細胞亞群可反映人體的免疫功能，在穩定期COPD患者氣道炎癥形成過程中具有重要作用［25-26］，T淋巴細胞亞群失衡會加重氣道炎癥，隨之可引起CRP的升高［27］，由此可見，T淋巴細胞亞群與CRP之間可能有一定關聯。本研究結果顯示，治療后，治療組T淋巴細胞亞群明顯改善、CRP亦明顯下降，驗證了上述觀點。兩組治療后肺功能指標均未改善，說明穩定期COPD患者氣道狹窄不可逆，肺功能難以恢復正常。

綜上所述，百令膠囊能夠有效減輕肺腎氣虛型穩定期COPD患者的中醫證候、病情、氣道炎癥，增強免疫功能，但不能改善肺功能。本研究也有不足之處，如樣本量較少且病例來源較為單一，會降低研究結果的可靠性，望以后開展更多大樣本量、多中心的研究，以增強臨床研究的說服力。

作者貢獻：張威進行文章的構思與設計，文章的可行性分析，采集并統計數據，撰寫論文；張威、王珺進行論文的修訂；王珺對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。