應用PD-1抑制劑后高血糖癥1例

陳燦有 孟翠萍

廣東藥科大學附屬第一醫院兒科，廣州 510080

臨床資料

1、一般資料

患兒，男，11歲。2021年11月5日確診“鼻咽癌，伴右側淋巴結轉移（4a）”，隨后開始規律化學治療3個療程［順鉑+多西他賽+5氟尿嘧啶+程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）抗體］，其中PD-1抗體100 mg，21 d治療1次，誘導化療3療程后，療效部分緩解。隨后開始局部放療。治療期間無不適，復查腫瘤穩定。2022年1月初起出現口干，多飲，起初未予重視，2022年1月26日行第4周期化學治療，期間出現嘔吐、頭暈，伴有四肢乏力，當時檢測末梢血糖28 mmol/L，診斷血糖升高、酮癥酸中毒，立即予擴容、補堿及胰島素（總用量28 U/24 h）治療。動態檢測血糖降至正常后，于2022年1月27日轉至廣東藥科大學附屬第一醫院兒科繼續治療。患兒近期體質量無明顯變化，既往無糖尿病病史，個人史無特殊，家族中無糖尿病患者。入院查體：體溫36.8℃，呼吸24次/min，脈搏107次/min，體質量31 kg，身高143 cm，心肺腹無特殊，四肢無水腫，病理征陰性。入院后相關輔助檢查：糖化血紅蛋白5.8%。Fc-p（空腹c-肽）：C肽＜0.003 3 nmol/L，Pc-p（餐后120 Mc-肽）：C肽（120'）（CMIA）＜0.003 3 nmol/L。空腹血糖：葡萄糖27.90 mmol/L；尿常規：葡萄糖（定性）陽性（4+）；酮體陽性（4+）。血氣分析：酸堿度7.279；二氧化碳分壓20.4 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；氧分壓139.2 mmHg；血漿碳酸氫鹽濃度9.3 mmol/L；剩余堿-15.7 mmol/L。血清酮體定量：β-羥丁酸6.39 mmol/L。腎功：二氧化碳結合力13.4 mmol/L。血常規、C反應蛋白、電解質、肝功能、血淀粉酶、血脂肪酶、心肌酶、甲狀腺功能未見明顯異常。胰島自身抗體檢測均陰性。見表1。

表1 1例應用PD-1抗體后出現高血糖癥患兒入院后血糖相關指標

2、診療情況

患兒入院診斷考慮：1型糖尿病、糖尿病酮癥、鼻咽癌綜合治療后。入院后于小劑量胰島0.1 U/（kg·h）靜滴，補液等治療，動態檢測血糖下降逐漸穩定，復查血氣分析正常，持續靜滴胰島素4 h后，改皮下注射胰島素降糖（三餐前：門冬胰島素，睡前：甘精胰島素）治療，住院第4天血糖逐步平穩后出院。囑出院后動態檢測血糖，規律復查糖化血紅蛋白、胰島自身抗體。隨訪情況：現患兒安裝胰島素泵持續胰島素治療下（20～25 U/d），血糖控制在10 mmol/L以下，現已停用PD-1抗體，繼續規律化學治療、放療。

討 論

免疫檢查點是維持免疫穩態和預防自身免疫性疾病的重要免疫調節因子。在正常情況下，免疫檢查點使免疫系統對感染、惡性腫瘤作出反應。但是腫瘤細胞表達某些免疫檢查點蛋白會抑制淋巴細胞的抗腫瘤免疫力，從而促進惡性細胞的生長和增殖。因此使用免疫檢查點抑制劑（ICIs）阻斷免疫檢查點途徑是惡性腫瘤治療中的手段之一［1］。

PD-1抗體，已在中國獲批用于治療霍奇金淋巴瘤、轉移性黑色素瘤、晚期非小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、轉移性腎細胞癌和不可切除肝細胞癌，可改善多種惡性腫瘤的生存，且有良好的耐受性。盡管免疫療法有效，但免疫相關不良事件（irAEs）對患者遠期生活質量造成影響，通常涉及內分泌組織、呼吸系統、消化系統，引起肺炎、垂體炎、甲狀腺炎、結腸炎、胰腺炎和自身免疫性糖尿病［2］。

ICIs相關胰腺不良事件（胰腺炎、高血糖、淀粉酶/脂肪酶升高和胰腺外分泌功能不全）的發生率相對較低［3］。接受ICIs治療的癌癥患者出現的癥狀，包括腹痛、嘔吐、消化不良、大便不規則和每日血糖波動較大，應考慮排查ICIs相關的胰腺不良事件［4-5］。

ICIs相關胰腺不良事件的機制：抗PD-1/PD-L1和抗細胞毒T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）單克隆抗體結合并阻斷抑制信號，從而通過阻斷T細胞的抑制信號和增強免疫系統能力來引起T淋巴細胞的廣泛活化和擴增，以此來對抗癌細胞。CD3+T淋巴細胞密集浸潤胰島，從而增加腫瘤周圍區域CD8+/CD4+T淋巴細胞比例。增加的CD8+T細胞可能對胰腺細胞，包括胰島β細胞和腺泡造成損害，從而破壞胰腺外分泌和內分泌組織，導致胰腺內分泌和外分泌功能下降［3］。

與糖尿病相關的ICIs（ICIs-DM）在免疫治療開始后3～81周之間發病，給藥顯著使患者的血糖水平升高［3］。期間糖化血紅蛋白（HbA1c）可能接近正常或略有升高，C肽水平低或檢測不到，嚴重病例與糖尿病酮癥酸中毒（DKA）相關［6］。

根據ICIs誘導糖尿病的不同臨床和生物學特征及其潛在的病理生理學，將ICIs-DM分為4種類型。這些類型包括：急性自身免疫性胰島素依賴型糖尿病、2型糖尿病樣表型、由自身免疫性胰腺炎引起的糖尿病和自身免疫性脂肪萎縮后的糖尿病［7-8］。急性自身免疫性胰島素依賴型糖尿病是一種極為罕見的irAEs，與高病死率相關。ICIs誘導的糖尿病有幾個特征：（1）快速發作的嚴重高血糖癥；（2）糖尿病酮癥酸中毒（DKA）或C肽水平極低或缺失；（3）糖尿病發病后持續存在胰島素依賴［9］。

本例患兒應用PD-1抑制劑治療前無糖尿病，既往無糖尿病病史，于第4周期PD-1單抗治療過程中出現嘔吐、頭暈，伴有四肢乏力，隨機血糖28 mmol/L，初步診斷“糖尿病”。空腹及餐后C肽水平均為＜0.003 3 nmol/L，且出現酮癥酸中毒，故診斷考慮“1型糖尿病，酮癥酸中毒”。本例患兒有明確PD-1抑制劑應用史，考慮“急性自身免疫性胰島素依賴型糖尿病”可能性大。暴發性1型糖尿病是1型糖尿病的一種亞型，胰島自身抗體一般陰性。診斷標準為：高血糖癥狀出現后1周內出現酮癥或酮癥酸中毒；初診首次血糖≥16.0 mmol/L和HbA1c＜8.5%；且空腹C肽＜0.3μg/L、餐后C肽＜0.5μg/L。本例患者滿足診斷條件，但出現癥狀約1個月，且胰島自身抗體陰性，故可明確診斷“暴發性1型糖尿病”。

PD-1抑制劑后所致胰島功能損傷一般較嚴重、迅速，且持久，可能需終生胰島素替代治療。長期外源性胰島素注射應成為PD-1抑制劑誘導糖尿病的基本治療方法。患兒的高血糖得到良好控制后不久，可繼續接受PD-1單抗［10］。一些報道顯示，在用PD-1抑制劑治療的晚期癌癥中，具有irAEs的患者顯示出比沒有irAEs的患者明顯更好的療效，包括更高的總體緩解率，延長的無進展生存期和更長的總體生存期［6］。

本例報道了國內應用PD-1單抗后引起的“1型糖尿病合并酮癥”，但前期相關臨床資料收集還不夠全面，仍需繼續隨訪并記錄患兒后續血糖變化。

綜上所述，由于irAEs的不可預測性，建議在免疫治療前檢測糖尿病相關自身抗體和C肽，免疫治療期間動態進行血糖監測，及早發現ICIs-DM并進行干預。