左卡尼汀聯合自動腹膜透析治療老年糖尿病腎病療效觀察

張文吉，趙瑛瑛，張宛哲

(鄭州大學第二附屬醫院腎病風濕免疫科，河南 鄭州 450014)

目前，糖尿病已成為威脅人類健康的三大慢性疾病之一，隨著我國老齡化的加劇，老年人成為糖尿病的高危群體[1]。隨著糖尿病病程及病情進展，患者易出現腎功能不全、多發性水腫等嚴重腎功能損害。糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病常見并發癥，會造成全身性的微血管病變，是引起老年糖尿病患者死亡的主要原因之一[2-3]。左卡尼汀是哺乳動物能量代謝中必需的天然物質，其主要功能是促進脂類代謝，當其缺乏時，可引起脂肪代謝紊亂、骨骼肌及心肌等組織功能障礙[4]。目前，自動腹膜透析是DN主要治療手段，但長期透析易造成胃腸道反應和體內毒素積聚，從而使患者對富含左卡尼汀(又名左旋肉毒堿)食物吸收障礙；此外，左卡尼汀在透析時易被清除，且腎功能衰竭使內源性左旋肉堿明顯減少；因此，長期行自動腹膜透析易導致患者體內左卡尼汀水平降低。基于此，本研究旨在探討左卡尼汀聯合自動腹膜透析治療老年DN的臨床療效及對患者腎血流狀態、腎功能、營養狀況、微炎癥及紅細胞(red blood cell,RBC)免疫功能的影響，以期為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年6月至2021年1月鄭州大學第二附屬醫院收治的老年DN患者為研究對象。病例納入標準：(1)年齡≥60歲；(2)符合DN診斷標準[5]；(3)具有良好遵醫行為，可配合治療者。排除標準：(1)近2周內大量服用糖皮質激素者；(2)確診糖尿病前已患有腎臟疾病者；(3)甲狀腺功能亢進或低下導致腎功能代謝指標異常者；(4)患有腎以外其他器官功能不全者。本研究共納入老年DN患者92例，根據治療方法分為對照組和觀察組，每組46例。 對照組：男22例，女24例；年齡60～88(74.02±6.01)歲，糖尿病病程2～14(6.25±1.32)a，體質量指數 17.9～27.0(23.85±1.23)kg·m-2；DN分期[6]：Ⅱ期15例，Ⅲ期16例，Ⅳ期15例。觀察組：男26例，女20例；年齡60～87(72.20±5.33)歲，糖尿病病程3～12(6.10±1.00)a，體質量指數 17.5～26.1(23.68±1.10)kg·m-2；DN分期：Ⅱ期13例，Ⅲ期20例，Ⅳ期12例。2組患者的性別、年齡、糖尿病病程、體質量指數、糖尿病分期比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法所有患者給予常規治療，包括降血糖、控制血壓、糾正酸堿平衡紊亂、控制飲食等。在常規治療基礎上，對照組患者給予自動腹膜透析，使用全自動腹膜透析機(美國百特國際有限公司)，根據患者病情選擇夜間間歇性腹膜透析或持續循環腹膜透析，潮氣量80%，透析液(廣州百特醫療用品有限公司，國藥準字H20133286，規格：2 L)交換量為15～20 L·d-1，透析液留腹30～40 min；超濾量維持10～15 mL·kg-1·d-1；每次持續透析8～10 h，每周4次，連續治療3個月。在對照組治療基礎上，觀察組患者給予左卡尼汀(東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，國藥準字H19990372)1 g，口服，每日2次，連續治療3個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效治療后，評估2組患者的臨床療效。顯效：臨床癥狀消失，腎功能指標恢復正常，血糖水平恢復正常水平或與治療前相比降低程度≥30%， 24 h尿蛋白(24-hour urine protein，24 h UP)定量與治療前相比降低程度≥50%；有效：臨床癥狀好轉，腎功能指標恢復正常，血糖水平、24 h UP定量與治療前相比有所下降，但降低程度低于顯效標準；無效：臨床癥狀、體征、腎功能指標及血糖水平、24 h UP定量無明顯變化，甚至出現惡化傾向[7]。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.3.2 腎血流參數分別于治療前和治療后，使用Philips HD7彩色多普勒超聲系統[飛利浦超聲(上海)有限公司]檢測2組患者的腎血流參數，包括腎內段動脈舒張末期血流速度(end diastolic velocity，EDV)、收縮期峰值血流速度(peak systolic velocity，PSV)、搏動指數(pulse index，PI)、阻力指數(resistance index，RI)。

1.3.3 腎功能指標分別于治療前和治療后，收集2組患者空腹肘靜脈血3 mL，使用全自動生物化學分析儀(日本日立公司)測定患者血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine，Scr)水平；留取患者24 h尿液，使用尿微量蛋白檢測儀(上海西門子股份公司)測定患者24 h UP。

1.3.4 營養狀況指標分別于治療前和治療后，收集2組患者空腹肘靜脈血3 mL，使用全自動生物化學分析儀(日本日立公司)測定患者血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、白蛋白(albumin，Alb)水平；使用皮褶計測量患者肱三頭肌皮褶厚度(triceps skinfold thickness，TSF)。

1.3.5 炎癥指標分別于治療前和治療后，采集2組患者空腹靜脈血3 mL，3 500 r·min-1離心10 min，離心半徑10 cm，取上層血清，采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗測定患者血清白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平，試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.3.6 RBC免疫功能分別于治療前和治療后，采集2組患者空腹靜脈血2 mL，采用酵母花環試驗測定患者紅細胞免疫復合物花環率(red blood cell-immune complex rosette rate，RBC-ICR)、紅細胞C3b受體花環率(red blood cell-C3b receptor rosette rate，RBC-C3bRR)、CD35+RBC百分比。

2 結果

2.1 2組患者臨床療效比較治療后，觀察組患者顯效25例，有效18例，無效3例，總有效率為93.48%(43/46);對照組患者顯效18例，有效17例，無效11例，總有效率為76.09%(35/46)；觀察組患者的治療總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義(χ2=4.130,P<0.05)。

2.2 2組患者腎血流參數比較結果見表1。治療前，2組患者的腎內段動脈EDV、PSV、PI、RI比較差異無統計學意義(P>0.05)。 2組患者治療后的腎內段動脈EDV、PSV顯著高于治療前，PI、RI顯著低于治療前，差異有統計學意義 (P<0.05)。治療后，觀察組患者的腎內段動脈PI、RI顯著低于對照組，EDV、PSV顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 2組患者腎血流參數比較

2.3 2組患者腎功能指標比較結果見表2。治療前，2組患者的BUN、Scr水平及24 h UP比較差異無統計學意義(P>0.05)。2組患者治療后的BUN、Scr水平及24 h UP均顯著低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后，觀察組患者的BUN、Scr水平及24 h UP均顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表2 2組患者腎功能指標比較

2.4 2組患者營養狀況指標比較結果見表3。治療前，2組患者的血清Hb、Alb水平及TSF比較差異無統計學意義(P>0.05)。2組患者治療后的血清Hb、Alb水平及TSF均顯著高于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后，觀察組患者的血清Hb、Alb水平及TSF均顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表3 2組患者營養狀況指標比較

2.5 2組患者炎癥指標比較結果見表4。治療前，2組患者的血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。2組患者治療后的血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平均顯著低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后，觀察組患者的血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平均顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表4 2組患者炎癥指標比較

2.6 2組患者RBC免疫功能指標比較結果見表5。治療前，2組患者的RBC-ICR、RBC-C3bRR、CD35+RBC百分比比較差異無統計學意義(P>0.05)。2組患者治療后的RBC-ICR顯著低于治療前，RBC-C3bRR、CD35+RBC百分比顯著高于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后，觀察組患者的RBC-ICR顯著低于對照組，RBC-C3bRR、CD35+RBC百分比顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表表5 2組患者RBC免疫功能指標比較

3 討論

DN是終末期腎病的首要病因，而我國DN造成的終末期腎病比例也在逐漸增加，約有9.0%～22.9%的DN患者采取腹膜透析治療[8]。自動腹膜透析是臨床應用較為廣泛的透析技術，其利用器械代替手工，可免去患者和家屬的頻繁操作，提高透析效率和生活質量，在發達國家自動腹膜透析約占腹膜透析的54%～65%[9]。有研究報道，在腹膜透析過程中，機體會出現營養狀況、微炎癥等方面問題，影響療效[10]。因此，DN患者在腹膜透析的同時加強藥物聯合治療對于改善機體狀況至關重要。

微炎癥狀態是機體在各種內毒素、化學物質、免疫復合物及補體刺激下，單核-巨噬細胞系統被激活，釋放IL-6、hs-CRP、TNF-α等促炎癥因子的輕微炎癥反應。有研究報道，微炎癥狀態會加重DN患者病情，促進營養不良、心血管病變、神經病變等并發癥發生[11]。另有研究顯示，終末期DN患者透析3個月后，炎癥狀態出現輕微好轉，但仍無法達到預期效果[12]。本研究結果顯示，2組患者治療3個月后的血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平均顯著低于治療前；治療后，觀察組患者的血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平均顯著低于對照組；觀察組患者的治療總有效率顯著高于對照組；提示左卡尼汀聯合自動腹膜透析治療老年DN患者療效更佳且有助于降低炎癥反應，改善患者微炎癥狀態。左卡尼汀又稱左旋肉毒堿，廣泛存在于自然界，如山羊肉中其含量約為2.1 g·kg-1，屬于類維生素營養素，極少存在于植物性食物內。同時，人體自身也能合成左旋肉毒堿，左旋肉毒堿主要分布于骨骼肌，是脂肪酸氧化的必需物質，具有抗炎和抗氧化作用[13]。對于DN患者，尤其是老年DN患者體內左旋肉毒堿合成量下降，且通過腹膜透析易被清除，因此補充左卡尼汀十分必要。

持續的微炎癥狀態及腹膜透析會造成DN患者食欲下降，加速蛋白質代謝，同時，蛋白質合成減少，最終引起營養不良，營養不良又會影響腹膜透析的充分性。本研究結果顯示，2組患者治療后的血清Hb、Alb水平及TSF均顯著高于治療前，治療后觀察組患者的血清Hb、Alb水平及TSF均顯著高于對照組，提示左卡尼汀聯合自動腹膜透析治療老年DN患者可更有效地改善患者營養狀況，原因可能為左卡尼汀能清除IL-6、TNF-α等大分子炎癥介質，減輕炎癥反應，促進食欲，增強腸道營養吸收，增加蛋白質合成，進一步改善機體營養狀態。

本研究結果顯示，2組患者治療后的BUN、Scr水平及24 h UP均顯著低于治療前，且治療后觀察組患者的BUN、Scr水平及24 h UP均顯著低于對照組，提示左卡尼汀聯合自動腹膜透析能更有效地減輕腎功能損傷。原因可能在于，左卡尼汀通過降低C-Jun氨基末端激酶活性和外周血單核細胞內磷酸化蛋白水平，抑制單核細胞活化，增強抗氧化應激能力而發揮抗炎作用，進一步減輕腎損傷，保護腎單位，改善腎功能[14]。

DN患者的腎臟受損情況較為明顯，腎臟血供呈異常狀態，表現為腎葉間動脈和腎段動脈血流參數的異常，其中PSV、EDV均相對較低，而RI、PI則相對較高[15]。因此，DN患者治療過程中，上述指標的改善十分必要。本研究結果顯示，2組患者治療后的腎內段動脈EDV、PSV顯著高于治療前，PI、RI顯著低于治療前；治療后，觀察組患者的腎內段動脈PI、RI顯著低于對照組，EDV、PSV高于對照組，提示左卡尼汀聯合自動腹膜透析對老年DN患者腎臟血流具有積極影響作用。原因可能為左卡尼汀對機體代謝具有一定影響，尤其對脂類代謝發揮著積極作用，其可促進長鏈脂肪酸進入線粒體基質，進一步發揮促氧化分解的作用，這對血管狀態的影響較為積極，可優化腎臟血管狀態，改善腎臟血流[16]。

RBC是機體免疫系統重要組成部分，具有黏附、識別、清除循環免疫復合物、遞呈抗原等多種功能[17]。其中，黏附功能是RBC發揮免疫作用的重要部分，免疫黏附功能主要表現在RBC膜上的CD35、C3bR受體，這2種受體可將黏附功能遞呈給T淋巴細胞而產生特異性免疫應答[18]。有研究報道，腎臟疾病患者普遍存在RBC免疫功能低下狀況，造成IL-2及自然殺傷細胞活性下降，增加感染概率[19]。此外，RBCCD35受體活性下降，必然會影響免疫復合物的清除，使得RBC-ICR升高，造成RBC免疫黏附因子減少，影響免疫功能[20]。RBC-ICR、RBC-C3bRR及CD35+RBC百分比均是評估RBC免疫功能的重要指標。本研究顯示，2組患者治療3個月后的RBC-ICR顯著低于治療前，RBC-C3bRR、CD35+RBC百分比顯著高于治療前；治療后，觀察組患者的RBC-ICR顯著低于對照組，RBC-C3bRR、CD35+RBC百分比顯著高于對照組；提示左卡尼汀聯合自動腹膜透析治療老年DN患者更有利于改善患者的RBC免疫功能。原因可能為，觀察組患者補充外源性左卡尼汀后，提高了RBC的細胞膜穩定性及抗原黏附功能，使血液循環中的免疫復合物濃度降低，從而增強了RBC整體免疫功能。

綜上所述，左卡尼汀聯合自動腹膜透析治療老年DN患者可有效改善患者微炎癥反應狀態，提高RBC免疫功能，糾正營養不良，改善腎功能及腎血流狀態。