惡性血液病合并血流感染患者病原菌分布及其預后影響因素

高 陸，劉維佳，袁 鐘

(遵義醫科大學附屬醫院血液內科，貴州 遵義 563000)

惡性血液病患者死亡的主要原因有感染[1]、出血[2]、中樞神經系統病變[3]、肺部彌漫性病變以及多器官功能衰竭等[4]。此類疾病由于腫瘤細胞惡性克隆性增生，正常骨髓造血功能被抑制，免疫系統受到損傷，加之患者接受化學治療、使用糖皮質激素、使用免疫抑制劑以及造血干細胞移植等治療措施，導致其免疫系統的損傷進一步加劇，因此惡性血液病患者的感染發病率明顯增加，同時與感染相關的死亡風險也隨之增加[5]。

血流感染是指病原微生物進入血流引起的播散性感染，是危及患者生命的全身性感染疾病，主要病原微生物包括細菌、真菌及病毒等，病原微生物通過各種途徑進入血液循環，可導致血流感染，甚至可引起感染性休克、彌散性血管內凝血、多臟器功能衰竭乃至死亡[6]。近年來由于侵入性操作、抗菌藥物以及糖皮質激素等藥物的廣泛應用，血流感染發病率也越來越高[7]。研究[7]顯示，住院患者菌血癥發病率為5.9%，病死率為15.6%。惡性血液病患者并發感染后，病情兇險，易發生急性呼吸衰竭、膿毒血癥及感染性休克等，病死率高[8]。血流感染病原菌的流行病學存在地域差異，部分歐美地區以革蘭陽性菌為主[9]；我國以革蘭陰性菌為主，其次為革蘭陽性菌，真菌感染呈上升趨勢[10]。

本研究回顧性分析血液科惡性血液病合并血流感染患者的臨床特征、病原菌分布及預后的影響因素，以期為臨床治療提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年1月—2022年5月遵義醫科大學附屬醫院血液內科的惡性血液病合并血流感染的住院患者為研究對象。剔除未明確診斷為惡性血液病患者，未行血培養及臨床資料不完整的病例。根據惡性血液病患者發生血流感染30 d內的治療結局，分為生存組和死亡組。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 回顧性分析患者的病歷資料，收集患者的年齡、性別、住院時間、原發病類型、發生血流感染時的臨床表現(體溫、感染部位等)、血培養檢出的病原菌及藥敏試驗結果、中性粒細胞缺乏持續時間及缺乏程度、血小板減少程度、血漿清蛋白(住院期間最低的數值)、是否合理使用抗菌藥物(經驗性抗菌藥物使用與藥敏試驗吻合情況)、是否有侵入性操作(留置血管導管、留置導尿管等)、是否合并糖尿病、心功能不全、腎功能不全等資料。

同一患者同一次住院期間多次血培養結果納入第1次血培養送檢標本陽性的臨床資料[11]。判斷為污染菌后予以剔除，符合下列至少一項條件判定為污染菌：(1)使用敏感抗菌藥物治療后無效；(2)連續多次多日培養，僅一次為凝固酶陰性葡萄球菌；(3)一次血培養分離出兩種以上的皮膚菌群[12]。對同一次住院期間連續兩次檢測出同一菌株者不予重復計入。

1.2.2 診斷標準 惡性血液病的診斷依據《血液病診斷及療效標準》第四版[13]。血流感染診斷標準依據衛生部2001年頒發的《醫院感染診斷標準(試行)[14]。

1.3 統計學方法 應用SPSS 17.0統計軟件進行數據分析。計數資料采用例和百分數(%)進行描述，單因素分析采用卡方檢驗。將合并血流感染的惡性血液病患者隨訪30 d是否死亡作為因變量，對單因素分析有意義的因素進行非條件logistic回歸分析。以P≤0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 基本情況 共納入185例血培養陽性并確診為血流感染的惡性血液病病例。其中男性116例，女性69例。最小年齡16歲，最大年齡85歲，平均年齡(45.92±15.64)歲。平均住院日數(27.56±16.34)d。血流感染惡性血液疾病包括急性髓系白血病(acute myelogenous leukemia, AML)98例，急性淋巴細胞白血病(acute lymphocytic leukemia, ALL)27例，多發性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)8例，骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome, MDS)9例，慢性淋巴細胞白血病(chronic lymphocytic leukemia, CL)5例，淋巴瘤(lymphoma)32例，慢性粒細胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)1例，其他類型(急性雙表型白血病等)5例。

2.2 臨床表現 185例患者中177例發生血流感染時均有發熱，其中37.3～38℃ 6例，38.1～39℃ 47例，>39℃ 124例。惡性血液病患者除血流感染外伴隨其他感染灶，其中呼吸道感染96例，胃腸道感染21例，肛周感染13例，口腔感染10例，皮膚感染8例，泌尿道感染4例，關節腔感染1例；有27例同時伴隨兩個或兩個以上感染灶，另有63例未發現明確感染灶。

2.3 病原菌分布 185例患者的血標本均培養出病原菌，其中11例培養出兩種或兩種以上的病原菌。共培養病原菌197株，其中革蘭陰性菌109株(55.3%)，主要為大腸埃希菌(55株)、肺炎克雷伯菌(20株)、銅綠假單胞菌(15株)；革蘭陽性菌86株 (43.7%)，主要為人葡萄球菌(24株)、表皮葡萄球菌(21株)、金黃色葡萄球菌(11株)、肺炎鏈球菌(5株)；真菌2株 (1.0%)，熱帶念珠菌、克柔念珠菌各1株。見表1。

表1 惡性血液病合并血流感染患者病原菌分布

2.4 藥敏試驗結果

2.4.1 主要革蘭陰性菌對常用抗菌藥物的耐藥情況 共檢出大腸埃希菌55株，其中產超廣譜β-內酰胺酶(extended-spectrum β-lactamase，EBSLs)的大腸埃希菌28株(50.9%)；對常用碳青霉烯類、β-內酰胺/β內酰胺酶抑制劑和阿米卡星等藥物的耐藥率較低(耐藥率均<10%)；對喹諾酮類、頭孢曲松的耐藥率較高(>50%)。20株肺炎克雷伯菌中產EBSLs菌株2株(10.0%)。肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌對受試的大部分抗菌藥物較敏感。見表2。

表2 主要革蘭陰性菌對常用抗菌藥物的耐藥情況[株(%)]

2.4.2 主要革蘭陽性菌對常用抗菌藥物的耐藥情況 耐甲氧西林的人葡萄球菌、表皮葡萄球菌檢出率分別為70.8%、71.4%；耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus, MRSA)檢出率為36.4%；三種主要的革蘭陽性球菌對替考拉寧、萬古霉素和利奈唑胺均敏感，對青霉素均耐藥；表皮葡萄球菌和人葡萄球菌對左氧氟沙星的耐藥率>40%，對莫西沙星的耐藥率>20%。見表3。

表3 主要革蘭陽性菌對常用抗菌藥物的耐藥情況[株(%)]

2.4.3 真菌對常用抗菌藥物的耐藥情況 分離出真菌2株，分別是熱帶念珠菌和克柔念珠菌，對特比奈芬均耐藥，其中克柔念珠菌對氟康唑耐藥。2株真菌對制霉菌素、兩性霉素B、伊曲康唑敏感。

2.5 預后影響因素分析

2.5.1 單因素分析 185例病例中，因發生血流感染死亡35例，病死率18.9%。單因素分析表明，年齡≥70歲、粒細胞缺乏時間≥7 d、未合理使用抗菌藥物、合并心功能不全、合并急性腎功能不全、感染性休克、肺部感染患者的30天病死率較高，差異均有統計學意義(均P<0.05)。見表4。

表4 惡性血液病合并血流感染患者30天內死亡的單因素分析

2.5.2 多因素分析 將單因素分析結果中P<0.05的預后相關危險因素進行多因素logistic回歸分析，結果顯示，粒細胞缺乏持續時間≥7 d[OR=3.306，95%CI(1.224～8.927)]、合并心功能不全[OR=6.291，95%CI(1.930～20.508)]、合并急性腎功能不全[OR=8.419，95%CI(2.198～32.241)]、感染性休克[OR=22.150，95%CI(3.639～134.806)]均為惡性血液病合并血流感染患者30天內死亡的獨立危險因素(均P<0.05)。見表5。

表5 惡性血液病合并血流感染30天內死亡的多因素logistic回歸分析

3 討論

惡性血液病患者由于正常骨髓造血功能被抑制，免疫系統受到損傷，且長期進行放射治療、化學治療及免疫抑制劑治療，所以該類患者極易發生血流感染，且病死率也隨之升高。合并血流感染的血液病患者病情發展塊，臨床表現復雜，患者可有明確的感染灶，如呼吸道、消化道、口腔感染，且有相應的癥狀及體征，也可以發熱或畏寒、寒戰等為表現且無明顯的感染灶直接進入感染性休克階段。缺乏特異的臨床表現及實驗室指標，早期診斷較為不易，導致臨床治療有一定的困難。國內研究[15]表明，惡性血液病合并血流感染的病死率高達37.6%。隨著醫學技術的發展，近年來研究[16]表明，病死率下降至17.7%。

本研究結果顯示，185例惡性血液病合并血流感染患者最常見的癥狀是發熱，占95.7%。伴隨感染部位，以呼吸道感染96例(51.9%)，胃腸道感染21例(11.4%)，肛周感染13例(7.0%)最為常見。檢出主要病原菌為革蘭陰性菌(55.3%)，其次為革蘭陽性菌(43.7%)，與近年細菌耐藥監測[17]結果基本相符。檢出革蘭陰性菌主要為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌，與相關研究[18]結果一致。國際研究[19-21]表明，在血流感染患者中檢測出產ESBLs菌株比例顯著增加，對于此類患者，目前最常使用第三代頭孢菌素類藥物，值得注意的是，大腸埃希菌對第三代頭孢菌素類藥物的耐藥率逐年增加[22]。

檢出的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌中產ESBLs菌株檢出率分別為 50.9%、10.0%。大腸埃希菌對頭孢曲松的耐藥率最高，為50.9%，因此不推薦使用，對碳青霉烯類、β-內酰胺/β內酰胺酶抑制劑等藥物耐藥率較低。本研究中大腸埃希菌對喹諾酮類的耐藥率高于肺炎克雷伯菌，而肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類的耐藥率高于大腸埃希菌，與國內外報道[18, 23]結果一致。目前，針對惡性血液病合并血流感染患者推薦使用頭孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、美羅培南或亞胺培南進行經驗性治療[24]，經驗性使用的抗菌藥物必須是覆蓋銅綠假單胞菌和其他革蘭陰性桿菌的廣譜抗菌藥物[25]。

本研究結果表明，惡性血液病合并血流感染的主要革蘭陽性菌為葡萄球菌屬，以人葡萄球菌常見，其次為表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌。由于侵入性診療操作和免疫抑制劑的廣泛應用，包括人葡萄球菌和表皮葡萄球菌在內的凝固酶陰性葡萄球菌(coagulase negativeStaphylococcus，CNS)已成為導致血流感染的主要革蘭陽性菌[26]。本研究中分離的革蘭陽性菌中CNS占比較高，金黃色葡萄球菌中MRSA檢出率為36.4%，耐甲氧西林的人葡萄球菌和表皮葡萄球菌檢出率較高，分別為70.8%、71.4%。MRSA和耐甲氧西林的CNS對喹諾酮類、大環內酯類均有不同程度的耐藥。本研究中無對萬古霉素、利奈唑胺耐藥的菌株。盡管如此，目前也有萬古霉素治療MRSA失敗的案例報道，需要實驗室及臨床工作人員高度關注[27]。 因此，如何合理選擇初始經驗性治療抗菌藥物至關重要，同時應進行病原菌分離和藥敏試驗，根據藥敏結果選擇合適的抗菌藥物。

185例病例中，因發生血流感染死亡35例，病死率18.9%。單因素分析表明，年齡≥70歲、粒細胞缺乏持續時間≥7 d、未合理使用抗菌藥物、合并心功能不全、合并腎功能不全、感染性休克、肺部感染患者的30天病死率較高。并通過非條件多因素logistic回歸分析發現，粒細胞缺乏持續時間≥7 d、合并心功能不全、合并腎功能不全、感染性休克均為惡性血液病合并血流感染患者30天內死亡的獨立危險因素。

研究[28]表明，粒細胞缺乏持續時間≥7 d是合并血流感染的惡性血液病患者30天內死亡的獨立危險因素。由于惡性血液病患者造血系統受到破壞，且通常接受了多個周期的化學治療，導致更嚴重的免疫抑制，使中性粒細胞效應細胞數量減少、功能降低，并且長時間處于粒細胞缺乏的狀態，從而導致患者死亡的風險增高。臨床上縮短粒細胞缺乏持續時間有助于改善患者的預后。

心功能不全是影響惡性血液病合并血流感染患者預后不良的獨立危險因素。血流感染患者發生心功能不全有許多機制參與其中，包括毒素、細胞因子、一氧化氮、補體激活、細胞凋亡和能量代謝紊亂。其中，細胞凋亡和能量代謝紊亂與線粒體功能障礙有關，是導致心功能不全的重要原因之一[29]。血流感染患者發生心功能不全時，最佳治療措施包括控制感染和優化血流動力學參數，及時血培養，及時和充分的抗感染治療，對減輕病原菌侵入性心功能損傷尤其重要。

腎功能不全也是惡性血液病合并血流感染患者預后不良的獨立危險因素。研究[30]表明，血流感染引起急性腎損傷的發病機制與腎微循環系統功能障礙、炎癥介質浸潤導致腎小管細胞功能障礙及凋亡等有關。因為惡性血液病合并血流感染患者使用的抗菌藥物或治療方式通常對腎功能有損傷，如使用萬古霉素、氨基糖苷類等藥物，或是在沒有充分液體復蘇的情況下使用升壓藥物治療等。因此，早期識別急性腎損傷至關重要。研究[31]表明，早期診斷急性腎損傷，并在腎損傷后24 h內改善腎功能，能提高血流感染患者的生存率。在臨床工作中，應早期給予適當的抗菌藥物治療、恢復組織灌注和優化血流動力學狀態。

惡性血液病患者由于免疫功能低下等因素，合并血流感染后病情可進一步發展，可導致感染性休克和多器官功能衰竭。本研究中感染性休克為惡性血液病合并血流感染患者30天內死亡的獨立危險因素，考慮感染性休克與其他獨立危險因素，如心功能不全、腎功能不全等因素存在共線性關系。臨床上應早期復蘇(液體復蘇、使用血管活性藥物)，及時使用抗菌藥物，適時輸注血液制品、機械通氣、使用糖皮質激素或血液凈化治療等。

本研究通過回顧性分析惡性血液病合并血流感染患者最常見的病原菌分布及耐藥情況，并分析可能影響預后的危險因素，對經驗性治療以及預后判斷有指導價值。本研究的局限性為血流感染30天內病死率高，可能與部分血流感染患者未得到充分治療，如因經濟原因放棄治療有關。另外單因素分析中患者年齡、未合理使用抗菌藥物是血流感染患者30天內死亡的危險因素，但多因素分析時無統計學意義，可能與本研究樣本量較少有關，需擴大樣本量進一步驗證。

綜上所述，惡性血液病合并血流感染最常見的病原菌中，革蘭陰性菌以大腸埃希菌為主，革蘭陽性菌以人葡萄球菌為主。中性粒細胞缺乏持續時間≥7 d、合并心功能不全、合并急性腎功能不全、感染性休克是惡性血液病合并血流感染患者30天內死亡的獨立危險因素。盡早明確病原菌，經驗性合理使用抗菌藥物治療、縮短粒細胞缺乏持續時間、改善心功能不全、改善腎功能不全、積極控制感染性休克是減少惡性血液病合并血流感染患者30天內死亡的有效措施。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。