血管迷走性暈厥與基因多態(tài)性研究進(jìn)展

夏光綜述，浦介麟審校

暈厥是指因全腦血流一過性低灌注引起的短暫的意識喪失（TLOC），其核心原因?yàn)槿X血流一過性降低，主要特點(diǎn)為癥狀發(fā)生迅速，一過性，可自行恢復(fù)[1]。發(fā)作時因全腦血流減低，導(dǎo)致肌張力不能維持正常體位從而引起摔倒。目前暈厥患者存在低診斷率，高誤診率，高復(fù)發(fā)率等問題，暈厥也越來越受到重視[2]。暈厥按照病因可分為神經(jīng)介導(dǎo)性暈厥，心原性暈厥及直立性暈厥，神經(jīng)介導(dǎo)性暈厥為最常見的暈厥類型。血管迷走性暈厥（VVS）是神經(jīng)介導(dǎo)性暈厥中最常見的類型[3]。目前認(rèn)為，VVS 是因交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)不適應(yīng)反應(yīng)以及神經(jīng)內(nèi)分泌激素參與引發(fā)血壓和（或）心率下降進(jìn)而引起暈厥[4]，但具體機(jī)制尚不清楚。近年來有關(guān)VVS 的遺傳學(xué)研究層出不窮，主要研究集中在心血管反射相關(guān)的自主神經(jīng)系統(tǒng)（包括受體及神經(jīng)遞質(zhì)）、血管活性因子及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)等。

1 腎上腺素受體

腎上腺素受體分為α 受體及β 受體，α 受體分為α1、α2、α3受體，β 受體分為β1、β2受體。α1受體是心血管活動的重要受體；α1受體是G 蛋白偶聯(lián)7 次跨膜受體超家族成員。根據(jù)該受體與激動劑和拮抗劑親和力的不同，分為α1A 受體、α1B 受體及α1D 受體。α1受體廣泛分布在大多數(shù)組織器官中。3 種亞型在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中均有高度表達(dá)；在心肌中也有表達(dá)，但以α1受體為主。α1受體對維持動脈血壓起關(guān)鍵作用。β1受體主要分布于血管平滑肌及心肌細(xì)胞，心肌細(xì)胞中主要的β 受體亞型為β1受體；而β2受體 主要分布于血管系統(tǒng)中，而在心肌細(xì)胞中表達(dá)較少。因VVS 主要機(jī)制在于血壓和（或）心率的變化，學(xué)者們針對VVS 與腎上腺素受體多態(tài)性研究有多項(xiàng)研究。

對于腎上腺素能受體的基因多態(tài)性與VVS 的研究較多，但結(jié)論不一致。Hernández-Pacheco 等[5]在墨西哥人群中研究發(fā)現(xiàn)，α1受體基因（ADRA1A）p.Arg347Cys（rs1048101）多態(tài)性與VVS 相關(guān)，變異后的ArgArg 基因型增加墨西哥人群VVS 的易感性，而Márquez 等[6]研究認(rèn)為該基因多態(tài)性與VVS 患者直立傾斜試驗(yàn)（HUTT）陽性敏感性無關(guān)。Hernández-Pacheco等[7]認(rèn)為β1受體基因（ADRB1）的p.Arg389Gly（rs1801253）多態(tài)性與VVS 相關(guān)，Gly 等位基因可增加VVS 患者HUTT 試驗(yàn)時暈厥風(fēng)險，但?elazowska 等[8]和Sorrentino 等[9]卻均未發(fā)現(xiàn)p.Arg389Gly（rs1801253）基因多態(tài)性與VVS 存在明確關(guān)系。以上研究的差異歸因于研究的關(guān)注點(diǎn)及入組患者的選擇。Hernández-Pacheco 等[5,7]的研究主要關(guān)注p.Arg389Gly（rs1801253）基因多態(tài)性與HUTT 陽性敏感性之間的關(guān)系，將HUTT 陰性的VVS 患者作為對照組，HUTT 陽性的VVS 患者作為試驗(yàn)組。而Zelazowska 等[8]和Sorrentino等[9]的研究的關(guān)注點(diǎn)為p.Arg389Gly（rs1801253）基因多態(tài)性與VVS 之間的關(guān)系，對照組為非暈厥患者，試驗(yàn)組為VVS 患者。對于ADRB1的p.Ser49Gly（rs1801252）基因多態(tài)性，黃玉娟等[10]和 Sorrentino等[9]研究均未發(fā)現(xiàn)其與VVS 有明確的關(guān)系。

有關(guān)α1、β1、β2、β3受體的基因多態(tài)性研究見表1、2。研究發(fā)現(xiàn)，β2受體基因（ADRB2）的p.Arg16Gly（rs1042713）、p.Gln27Glu（rs1042714）和β3受體基因（ADRB3）的p.Trp64Arg（rs4994）基因多態(tài)性與VVS 相關(guān)。

表1 腎上腺素α1 受體基因多態(tài)性與血管迷走性暈厥的研究

表2 腎上腺素β 受體基因多態(tài)性與血管迷走性暈厥的研究

2 腎素-血管緊張素系統(tǒng)

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）是參與心血管系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)系統(tǒng)，對血壓調(diào)控、水鹽代謝起著重要作用。基于RAAS 對血壓的重要調(diào)節(jié)作用，很多研究者對RAAS 的相關(guān)基因多態(tài)性與VVS 的關(guān)系進(jìn)行研究。最常見的研究主要包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE），血管緊張素原（AGT）及Ⅰ型血管緊張素Ⅱ受體（ATR1）基因多態(tài)性。但遺憾的是目前腎素-血管緊張素系統(tǒng)的基因多態(tài)性與VVS的研究未發(fā)現(xiàn)二者有明確關(guān)系。如Mudrakova 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，HUTT 陽性和陰性暈厥患者與I/DACE（rs1799752）、AGT的 p.M235T（rs699）、ATR1的c.A1166C（rs5186）基因多態(tài)性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示上述基因多態(tài)性與VVS 無明確關(guān)系。而Mitro等[12]發(fā)現(xiàn)，ATR1基因c.A1166C（rs5186）多態(tài)性的AA 基因型可能與血壓降低及交感神經(jīng)緊張減弱相關(guān),故認(rèn)為它可能會影響VVS 的遺傳易感性，但I(xiàn)/DACE（rs1799752）、p.M235T（rs699）與VVS 無關(guān)。

3 一氧化氮系統(tǒng)

一氧化氮（NO）是內(nèi)源性的血管舒張因子，主要由內(nèi)皮細(xì)胞分泌，可通過作用于血管平滑肌引起血管舒張。VVS 過程中NO 的改變目前尚有爭議。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)HUTT 陽性患者中，NO 水平較基礎(chǔ)水平明顯升高,但近年來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)VVS 患者NO血漿濃度低于正常對照人群。內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）是內(nèi)皮細(xì)胞合成NO 的限速酶，eNOS基因多態(tài)性可通過影響NO 的合成,參與血壓的調(diào)節(jié)。石赟等[13]研究發(fā)現(xiàn)，eNOS基因c.G894T（rs1799983）多態(tài)性與血管迷走神經(jīng)暈厥可能相關(guān)，但該研究納入病例較少，暈厥組14 例，非暈厥組10 例。該系統(tǒng)基因多態(tài)性與暈厥的關(guān)系需要更多的研究。

4 內(nèi)皮素/內(nèi)皮素受體

內(nèi)皮素（ET）系統(tǒng)由3 個配體（ET-1、ET-2、ET-3）和與其相對應(yīng)的2 個G 蛋白偶聯(lián)受體組成。血管內(nèi)皮細(xì)胞在各種刺激因子作用下產(chǎn)生內(nèi)皮素。內(nèi)皮素包括三個同源異構(gòu)體，分別為ET-1、ET-2、ET-3，其中ET-1 是參與心血管系統(tǒng)調(diào)節(jié)的主要調(diào)節(jié)因子之一。內(nèi)皮素受體分為ETA 及ETB，為G蛋白偶聯(lián)受體。ET-1 由EDN1基因編碼，該基因常見的基因多態(tài)性為c.+138A/-（rs1800997）。該基因多態(tài)性對ET-1 的表達(dá)水平有重要作用[14]。而ET-1特異性受體ETA 由EDNRA基因編碼，EDNRA基因的H323H T/C 多態(tài)性與心血管疾病密切相關(guān)[15]。Sorrentino 等[16]針 對EDN1基 因3A/4A多態(tài)性和EDNRA基因p.H323H 多態(tài)性（rs5333）與VVS 的關(guān)系進(jìn)行研究。該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)HUTT 陽性的患者中，4A 等位基因的發(fā)生率顯著高于HUTT 陰性者，其中雜合4A 等位基因的攜帶者傾向于血管抑制型，故推測3A/4A 基因多態(tài)性可能會影響暈厥的易感性，認(rèn)為4A 變異可能促進(jìn)HUTT 中血管抑制型的血流動力學(xué)反應(yīng)。該團(tuán)隊(duì)未發(fā)現(xiàn)EDNRA基因p.H323H多態(tài)性（rs5333）與VVS 有明確關(guān)系。陳婷婷等[17]也在中國人群中進(jìn)行了EDN1基因3A/4A 多態(tài)性與VVS 相關(guān)性的研究，發(fā)現(xiàn)EDN1基因的c.+138A/-的基因型和等位基因頻率在VVS 組、HUTT 陰性組和正常對照組未發(fā)現(xiàn)明顯差異，但基因型3A4A 及4A 等位基因頻率在血管抑制型組中分布高于混合型組和心臟抑制型組（表3）。

表3 內(nèi)皮素-1 及內(nèi)皮素-1 受體基因多態(tài)性與血管迷走性暈厥的研究

5 G 蛋白

G 蛋白是一種GTP 結(jié)合蛋白，是細(xì)胞內(nèi)重要的信號因子。G 蛋白由α、β、γ 三個功能不同的亞單位組成,根據(jù)不同家族成員中α 亞基的序列相似性，G 蛋白分為四個家族（Gs、Gi、Gq 和G12）。

C825T 基因變異是G 蛋白β3亞單位（GNB3）基因最常見的變異，該變異是目前G 蛋白與VVS研究最多的基因多態(tài)性，但該變異與VVS 的關(guān)系存在爭議，國內(nèi)黃玉娟等[18]提出的GNB3p.C825T（rs5443）等位基因研究對認(rèn)識VVS 的病理生理學(xué)機(jī)制具有重要價值,可考慮作為兒童VVS 的候選易感基因。Lelonek 等[19-20]對GNB3C825T 的基因多態(tài)性進(jìn)行不同方面的的研究。其先前針對68 例HUTT陽性患者進(jìn)行分析認(rèn)為該基因多態(tài)性與VVS 無關(guān)，之后該學(xué)者再次納入更多患者研究，觀察GNB3p.C825T（rs5443）基因多態(tài)性與VVS 患者HUTT 試驗(yàn)陽性敏感性的關(guān)系，認(rèn)為該基因多態(tài)性可能與VVS 患者HUTT 陽性敏感性有關(guān)，其認(rèn)為C825T 減少HUTT 時暈厥概率。2016 年，Evin 等[21]研究發(fā)現(xiàn)，GNB3p.C825T（rs5443）基因多態(tài)性與VVS無關(guān)。而Holmegard 等[22]針對G 蛋白β1亞單位（GNB1）的c.267+14G＞A（rs17363334）、c.267+19C＞T（rs77354509）及 c.738C＞T（rs79516120）的基因多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)，上述的基因多態(tài)性與VVS 無明確關(guān)系。

G 蛋白信號調(diào)節(jié)因子2（RGS2）是G 蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)重要的調(diào)節(jié)因子，可負(fù)性調(diào)節(jié)G 蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，而位于RGS2基因第1 外顯子的c.C1114G（rs4606）多態(tài)性與心血管疾病的密切相關(guān)[23]。Lelonek 等[24]研究發(fā)現(xiàn)c.C1114G（rs4606）多態(tài)性與HUTT 結(jié)果無關(guān)，但多元回歸模型發(fā)現(xiàn)G/ G1114 基因型是減少暈厥發(fā)作次數(shù)的變量，提示G/ G1114 基因型可能減少暈厥次數(shù)。

Gs 蛋白α 亞單位（GNAS1）基因131 密碼子內(nèi)的T/C 變異，即p.C393T（rs7121）可增加腺苷酸環(huán)化酶活性，在心血管調(diào)節(jié)中起重要作用。該變異主要是影響了內(nèi)切酶FokI 靶位點(diǎn)是否存在。Lelonek等[25]在74 例VVS 患者中研究發(fā)現(xiàn)，GNAS1T/C，Ile 131 基因多態(tài)性可增加暈厥敏感性（表4）。

表4 G 蛋白相關(guān)基因多態(tài)性與血管迷走性暈厥的研究

6 乙酰膽堿受體

乙酰膽堿（ACh）是一種神經(jīng)遞質(zhì)，特異性作用于膽堿受體。乙酰膽堿受體分為N 型（煙堿型受體）和M 型（毒蕈堿受體）。N 型煙堿型受體分為N1和N2受 體；M型毒蕈堿受體分為M1、M2、M3、M4受體，其中M2受體主要分布于動物的心肌組織，主要調(diào)控迷走神經(jīng)對心臟的影響。Holmegard 等[22]對丹麥人M2受體基因的c.1114C＞G 位點(diǎn)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，該基因多態(tài)性與VVS 無關(guān)。

7 鉀離子通道

Holmegard 等[22]針對離子通道蛋白與VVS 的關(guān)系進(jìn)行研究，研究發(fā)現(xiàn)在丹麥人中KCNJ3的c.119A＞G（rs16838016）、c.591C＞T（rs3111033）、c.1038T＞C（rs17642086）、c.1494T＞C（rs80085601）及KCNJ5的c.171T＞C（rs6590357）、c.810T＞G（rs7118824）、c.834T＞C（rs7118833）、c.844C＞G（rs7102584）、c.937+7C＞T（rs45516097）、c.938-10G＞A（rs4937391)基因多態(tài)性與VVS 無關(guān)。

8 腺苷受體

腺苷全稱腺嘌呤核苷,是由腺嘌呤和戊糖結(jié)合而成。腺苷既是腺嘌呤核苷酸的前體又是其代謝產(chǎn)物,腺苷結(jié)合1、2、3 個磷酸后分別稱之為AMP、ADP、ATP。到目前為止已發(fā)現(xiàn)4 種腺苷受體,即腺苷A1、A2A、A2B 和A3受體。目前對于腺苷受體基因多態(tài)性與VVS 的研究主要集中在A2A 受體，Mitro等[26]發(fā)現(xiàn)A2A 受體的c.1083 T＞C（rs5751876）與VVS 無關(guān)，但CC 基因型可能與暈厥患者直立傾斜試驗(yàn)過程中較低的交感活動相關(guān)聯(lián)。而Saadjian 等[27]研究了A2A 受體的另一個常見的基因多態(tài)性c.1364 T＞C 與VVS 的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)A2A 受體的c.1364 T＞C與VVS 陽性顯著相關(guān)，CC 基因型患者VVS 的發(fā)生率較高。

9 5-羥色胺

5-羥色胺（5-HT）是一種吲哚衍生物，是體內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)及血管活性物質(zhì),其主要是通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)而影響血壓和心率。5-HT 的代謝主要是由5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（5-HTT）轉(zhuǎn)運(yùn)入突觸前神經(jīng)元。Mudrakova 等[11]比較了VVS 與非暈厥患者5-HTT基因連鎖多態(tài)性區(qū)域（5-HTTLPR、rs25531），最終認(rèn)為該基因多態(tài)性與VVS 無關(guān)。

10 小結(jié)

VVS 的病理生理學(xué)機(jī)制目前尚不明確,目前雖有多個基因多態(tài)性的研究探討VVS 可能的發(fā)病機(jī)制、尋找其易感基因，但是目前基因多態(tài)性因各個研究的樣本量小，研究結(jié)果的不一致使得VVS 與基因多態(tài)性的關(guān)系尚無明確的結(jié)論，確切的基因多態(tài)性的研究需要多中心合作的大樣本，統(tǒng)一化的研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突