1990～2019 年中國及全球非風濕性鈣化性主動脈瓣疾病負擔研究

王夢龍，潘威，徐瑤，張記收，萬軍

非風濕性鈣化性主動脈瓣疾病（NR-CAVD）是一類由于主動脈瓣葉鈣化進行性加重導致瓣葉變形、開閉功能異常，最終引起左心室流出道狹窄、血流動力學紊亂的一類疾病，是主動脈瓣狹窄最常見的原因之一[1]。既往研究認為鈣化性主動脈瓣疾病（CAVD）是與衰老相關的退行性改變。隨著研究的深入，目前認為機械應力引起的瓣膜內皮損傷、脂質沉積、炎癥細胞浸潤、血小板活化及鐵沉積等機制共同參與了NR-CAVD 的病理生理進程[2]。

作為最常見的瓣膜性心臟病，NR-CAVD 主要影響老年人群[3]。有研究表明，隨著人口老齡化進展，今后50 年70 歲以上的NR-CAVD 患者可能會增加2～3 倍[4]。一項以西方國家人群為對象的研究顯示，12.4%（歐洲）和3.4%（北美）的75 歲以上老年人群合并癥狀嚴重的主動脈瓣狹窄，即終末期鈣化性主動脈瓣[4]。中國無錫的一項調查顯示，65 歲以上人群中CAVD 患病率約為22%[5]。廣州一項基于社區人群的研究顯示，65 歲以上老年人群中，退行性CAVD 占比為37.2%；隨著年齡增長，CAVD 患病率也隨之升高，且男性患病率高于女性[6]。China-DVD 研究顯示，2016 年中國60 歲以上主動脈瓣狹窄患者中，歸因于退行性變的主動脈瓣狹窄患者約占69.2%[7]。此外，有研究發現，中國45～64、65～74、75～84、85 歲以上人群中CAVD 患病率分別為5.3%、20.5%、32.9%和54.4%[8]。這些數據均提示，隨著中國人口老齡化加重，NR-CAVD 患病率將持續上升，會給中國的心血管醫療體系帶來巨大挑戰。本研究基于全球疾病負擔研究（GBD）數據，分析1990～2019 年中國人群NR-CAVD 疾病負擔變化趨勢，為全面了解中國NR-CAVD 的流行趨勢、控制NR-CAVD 的發生和發展提供依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

數據源在2019 年GBD（GBD2019）數據庫索引中查詢得到（http://ghdx.healthdata.org/gbd-resultstool.）。GBD2019 對全球不同年齡和性別人群疾病負擔及危險因素研究進行了全面、科學的分析與評估，提供了1990～2019 年全球204 個國家和地區的369種疾病或傷害、87 種危險因素的疾病負擔數據。本研究提取了1990～2019 年中國及全球NR-CAVD 疾病負擔及危險因素的相關數據并進行分析。GBD 數據庫中 NR-CAVD 包含《國際疾病分類第十次修訂本（ICD-10）》編碼為I35～I35.9 的疾病。

1.2 統計學方法及定義

本研究使用Excel 2019 進行統計分析和數據處理，使用基于GBD2019 數據庫可公開的患病率、發病率、死亡率以及對應的年齡標化率來量化NRCAVD 的疾病流行情況，相應數據表示為：估計值[95%不確定區間（UI）]。使用傷殘損失壽命年（YLD）、早死損失壽命年（YLL）、傷殘調整壽命年（DALY）量化疾病負擔情況，其中YLL=Σ（N×L），N 表示某病的死亡人數，L 表示死亡年齡與標準壽命表死亡年齡組段的預期壽命之差；YLD=P×DW，P 表示某病患病人數，DW 表示傷殘權重；DALY 為YLD 與YLL 兩者之和[9-10]。用1990～2019 年的變化率來分析NR-CAVD 疾病負擔的變化趨勢，變化率計算公式為（2019 年數據-1990 年數據）/1990 年數據 ×100%。

歸因于NR-CAVD 的危險因素的確定主要依據以下標準：（1）與NR-CAVD 病因有足夠因果關系的證據；（2）暴露數據的可用性以及修改的可能性。在GBD2019 數據庫中，共有3 個危險因素，即高收縮壓、高鈉飲食、鉛暴露被認為會導致NR-CAVD 患者死亡，關于上述3 個危險因素的定義以及量化這些危險因素對NR-CAVD 死亡百分比貢獻的方法詳見已發表文章[11]。

2 結果

2.1 2019 年中國NR-CAVD 流行現狀（圖1）

圖1 2019 年中國NR-CAVD 的流行情況

2019 年，中 國NR-CAVD患病人數 為86.8（95%UI：68.8～106.5）萬例，其中新發NR-CAVD 患者人數為5.5（95%UI：4.4～6.7）萬例，年齡標化的患病率和發病率分別為42.7（95%UI：34.0～52.1）/10 萬和2.6（95%UI：2.1～3.2）/10 萬。2019年中國因NR-CAVD死亡人數達2 799（95%UI：2 225～3 396）例，年齡標化死亡率為0.147（95%UI：0.116～0.177）/10 萬。

2.2 2019 年中國不同性別人群中NR-CAVD 的流行情況（圖1）

進一步分析2019 年中國人群NR-CAVD 疾病負擔的性別分布發現，男性患病人數為45.8（95%UI：36.4～55.5）萬例，女性患病人數為41.0（95%UI：32.4～50.4）萬例，男性NR-CAVD 的標化患病率高于女性[46.4（95%UI：37.1～56.1）/10 萬 vs.39.2（95%UI：31.0～47.9）/10 萬]。男性新發NR-CAVD 的人數為2.9（95%UI：2.3～3.6）萬例，女性為2.6（95%UI：2.1～3.2）萬例，男性年齡標化發病率高于女性，分別為2.8（95%UI：2.2～3.3）/10 萬和2.4（95%UI：2.0～3.0）/10 萬。中國男性中NR-CAVD 導致的死亡人數[1 762（95%UI：1 350～2 293）例 vs.1 037（95%UI：751～1 346）例]及年齡標化死亡率[0.199（95%UI：0.154～0.256）/10 萬 vs.0.104（95%UI：0.075～0.135）/10 萬]均高于女性。這些數據表明，中國男性更易患NR-CAVD，且男性NR-CAVD 患者的預后更差。

2.3 2019 年中國不同年齡段人群中NR-CAVD 的流行情況（圖1）

2019 年15 歲以上人群中NR-CAVD 分布如圖1所示。隨著年齡增長，2019 年中國NR-CAVD 的患病人數表現為先上升后下降的趨勢，而患病率則逐漸增加。2019 年中國65～69 歲人群中NR-CAVD 患病人數最多，達到了15.4（95%UI：11.6～19.8）萬例，且該年齡段男性和女性患病人數均最多，分別為8.1（95%UI：6.1～10.3）萬例和7.3（95%UI：5.4～9.4）萬例。2019 年中國各年齡段的NR-CAVD 患病率均為男性高于女性，但75～79 歲前的患病人數表現為男性高于女性，從75～79 歲開始，女性患病人數高于男性。

2019 年中國NR-CAVD 新發病例人數表現為隨年齡增長而先增高后降低的趨勢。男性和女性NRCAVD 新發病例人數最多的年齡段均為55～59 歲，其中男性新發病例數為5 661（95%UI：3 424～8 203）例，女性新發病例數為4 879（95%UI：2 838～7 271）例。2019 年中國NR-CAVD 發病率整體表現為隨年齡增長而先增高后降低再逐漸增高的趨勢，其中總體發病率第一次達峰的年齡段是60～64 歲[男性：12.0（95%UI：7.3～17.9）/10 萬；女性：11.4（95%UI：7.1～16.8）/10 萬]，在80～84 歲時降至波谷，隨后再次上升。

2019 年中國人群中NR-CAVD 導致的死亡人數隨年齡增長整體呈現為先增加后下降的趨勢，65～69歲人群整體死亡人數達到峰值[510（95%UI：413～625）例]，此后人群整體死亡人數逐漸下降。2019 年中國人群中NR-CAVD 導致的死亡率隨年齡增長呈逐漸增加的趨勢。≥95 歲人群中死亡率為4.19（95%UI：2.64～5.55）/10 萬[男性：4.18（95%UI：2.83～6.49）/10 萬；女性：4.19（95%UI：2.57～5.64）/10 萬]。

2.4 1990～2019 年中國及全球NR-CAVD 流行情況的變化趨勢（圖2）

圖2 1990～2019 年中國及全球NR-CAVD 流行情況的變化趨勢

相較1990 年，2019 年中國NR-CAVD 患病人數從1.8（95%UI：1.3～2.4）萬例增加至86.8（95%UI：68.8～106.5）萬例，增加約85 萬例，年齡標化患病率從2.12/10 萬升至42.75/10 萬，升高了1 920.4%；全 球NR-CAVD患病人數 從173.3（95%UI：143.1～207.5）萬例增至940.4（95%UI：808.0～1 089.0）萬例，增加約767.1 萬例，年齡標化患病率從45.54/10 萬升至116.34/10 萬，升高了1 554.7%。與1990 年相比，中國及全球NR-CAVD 年齡標化發病率分別從0.338/10 萬和3.254/10 萬升至2.614/10 萬和7.134/10 萬，分別升高了674.3%和119.2%。盡管2019 年中國因NR-CAVD 死亡的人數較1990 增加了約2 倍[1990 年：1 462（95%UI：926～2 081）例；2019 年：2 799（95%UI：2 225～3 396）例]，但1990～2019 年年齡標化死亡率卻一直保持穩定，全球標化死亡率也相對穩定。

2.5 1990～2019 年中國及全球NR-CAVD 疾病負擔的變化趨勢（圖3）

圖3 1990～2019 年中國及全球NR-CAVD 疾病負擔的變化趨勢

1990～2019 年，中國與全球年齡標化YLL 率均呈下降趨勢，全球年齡標化YLL 率降幅更大（-0.9/10 萬vs.-3.7/10 萬）。1990～2019 年，中國與全球年齡標化YLD 率整體呈上升趨勢，與1990 年相比，2019年中國年齡標化YLD 率漲幅為0.4/10 萬，而全球漲幅為 0.8/10 萬。1990～2019 年，中國與全球的年齡標化DALY 率均呈下降趨勢，全球下降幅度更大（-0.48/10 萬 vs.-2.90/10 萬）。

2.6 1990～2019 年中國及全球NR-CAVD 危險因素的變化趨勢（圖4）

圖4 1990～2019 年中國及全球主要危險因素對NR-CAVD 年齡標化死亡貢獻百分比的變化趨勢

與NR-CAVD 死亡相關的危險因素主要是高收縮壓、高鈉飲食和鉛暴露。2019 年，中國人群由高收縮壓、高鈉飲食和鉛暴露導致的NRCAVD 死亡人數分別占NR-CAVD 總死亡人數的37.8%（95%UI：29.5%～45.7%）、15.0%（95%UI：6.9%～24.7%）和3.5%（95%UI：2.1%～5.0%）。1990～2019 年，高收縮壓導致的NR-CAVD 死亡人數呈持續上升趨勢，鉛暴露呈總體下降趨勢，而高鈉飲食呈波動中下降趨勢，2005 年達到最低值后又逐漸上升，至2012 年到達峰值后再次下降。與1990 年相比，2019 年高收縮壓、高鈉飲食和鉛暴露導致的NR-CAVD 死亡人數占NR-CAVD 總死亡人數的比例分別增加了27.3%、-8.5%、-22.0%。

分析1990～2019 年全球數據發現，高鈉飲食和鉛暴露導致的NR-CAVD 死亡在NR-CAVD 總死亡中的占比呈下降趨勢，但降幅較小，且全球人群中高鈉飲食和鉛暴露對NR-CAVD 死亡的整體貢獻低于中國人群。1990～2019 年，全球范圍內高收縮壓導致的NR-CAVD 死亡占比呈持續下降趨勢，從37.5%降至31.4%。2004 年以前，全球范圍內高收縮壓導致的NR-CAVD 死亡占比高于中國人群，而2004 年以后，中國人群中高收縮壓導致的NR-CAVD 死亡占比超過全球水平，且仍在持續上升。

3 討論

本研究發現，1990～2019 年中國NR-CAVD 的年齡標化患病率和發病率呈上升趨勢，分別增加了1 920.4%和674.3%，年齡標化死亡率則相對穩定，而DALY 率呈下降趨勢。2019 年中國男性NRCAVD 的年齡標化患病率、發病率及死亡率均高于女性；NR-CAVD 患病人數最多的年齡段為65～69 歲，新發病例人數最多的年齡段為55～59 歲。中國NRCAVD 的疾病負擔低于全球整體水平，但全球年齡標化患病率及發病率已趨于平穩，而中國年齡標化患病率及發病率仍呈持續上升。與NR-CAVD 死亡相關的主要危險因素依次是高收縮壓、高鈉飲食和鉛暴露，且中國由高收縮壓導致的NR-CAVD 死亡占比仍在持續上升。

性別在NR-CAVD 的發生和進展中發揮重要作用。一項使用多層螺旋CT 評估主動脈瓣狹窄患者主動脈瓣鈣化程度的研究顯示，在主動脈瓣狹窄程度相同的情況下，女性的主動脈瓣鈣化負荷顯著低于男性[12]。另一項研究也發現，盡管主動脈瓣狹窄的嚴重程度相同，與男性相比，無論瓣膜形態如何，女性的鈣化評分和主動脈瓣重量均較低[13]。因此，在臨床實踐中采用超聲心動圖或者CT 鈣化評分評價主動脈瓣狹窄程度時需充分考慮到性別的影響。另有研究表明，在無癥狀主動脈瓣狹窄患者中，基線中/重度主動脈瓣鈣化的男性患者中全因死亡率比無/輕度鈣化患者高 1.8 倍，且這種關系與年齡、主動脈瓣狹窄程度、左心室重量和主動脈順應性無關，但在女性中并未發現這種關系[14]。本研究發現，2019 年男性NR-CAVD 患者的年齡標化患病率、發病率及死亡率均高于女性，但受限于GBD 數據的性質，我們無法分析男性與女性患者瓣膜鈣化程度的差異，同時無法分析男性、女性患者合并疾病的異同。因此，導致男性和女性疾病負擔差異的原因尚需進一步研究。

本研究發現，高收縮壓、高鈉飲食和鉛暴露是NR-CAVD 死亡相關的危險因素。在因NR-CAVD死亡的人群中，中國患者高鈉飲食的貢獻占比顯著高于全球。這一數據表明，與全球相比，中國患者“不健康的生活方式”更值得人們去關注，通過限制鈉鹽攝入將改善包括NR-CAVD 在內的多種心血管疾病患者的預后。低水平的鉛暴露同樣是NRCAVD 患者死亡的重要危險因素。研究發現，血液中鉛濃度從 1.0 μg/dl 升高至 6.7 μg/dl 可使成人全因死亡率、心血管疾病死亡率及缺血性心臟病死亡風險增加1.37、1.70、2.08 倍[15]。盡管鉛暴露對中國NRCAVD 患者的死亡貢獻占比仍然高于全球，但我們發現，1990～2019 年其貢獻占比在穩定下降，這表明，自1990 年以來，中國人群整體的鉛暴露水平在持續下降。此外，本研究數據提示，高收縮壓是NRCAVD 患者死亡最重要的危險因素。作為眾多心血管疾病的重要危險因素，在2005 年之后，高收縮壓對于中國NR-CAVD 患者死亡的貢獻不僅超過了全球平均水平，且仍在不斷升高，這表明隨著人口增長和中國老齡化的加劇，高收縮壓對中國NR-CAVD 疾病負擔產生了越來越大的影響，積極控制血壓可能是改善中國NR-CAVD 患者預后的重要途徑。

本研究基于GBD2019 數據對中國整體NRCAVD 的疾病負擔進行探討，其結果有望為NRCAVD 及主動脈瓣狹窄等心臟瓣膜疾病相關衛生政策的制定提供依據。但不可否認的是，本研究仍存在許多不足：首先，由于GBD2019 未提供省、地區和縣級人群的流行趨勢以及疾病負擔的變化，本文未能深入探討中國地方層面以及城鄉之間NRCAVD 疾病負擔的差異。其次，GBD 數據庫統計了1990～2019 年的所有數據，由于不同時期的疾病診斷標準不一致，可能會對研究結果產生一定的影響。最后，本研究的數據全部基于GBD2019 整理擬合后的數據，無法分析NR-CAVD 患者瓣膜鈣化程度、狹窄程度、合并瓣膜問題情況、合并其他疾病種類、社會地位、經濟水平及當地醫療衛生水平等因素對NR-CAVD 疾病負擔的影響。

本研究發現，中國NR-CAVD 年齡標化患病率及發病率仍在持續上升，性別與年齡影響NR-CAVD患者病情的進展和轉歸，高收縮壓、高鈉飲食和鉛暴露是與NR-CAVD 患者死亡相關的重要危險因素。進一步加強中國高血壓的知曉率和控制率、倡導低鹽低脂飲食等健康的生活方式將會有效改善NRCAVD 患者的預后。此外，目前尚無抑制瓣膜鈣化進展的有效藥物上市，因此，定期隨訪評估瓣膜狹窄程度及臨床癥狀對于NR-CAVD 患者至關重要。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突