酒精依賴機制及治療的研究進展

李 齊 劉洪鳳 李 姝 畢鵬翔 耿艷萌 岳 輝 薛繼婷 朱曉峰*

（1.牡丹江醫學院，黑龍江 牡丹江， 157011；2.佳木斯大學基礎醫學院，黑龍江 佳木斯， 154002；3.牡丹江醫學院附屬紅旗醫院神經科，黑龍江 牡丹江， 157011）

酒精依賴是目前精神科里最為常見的物質依賴疾病之一，其不僅會損害個人的身體健康，還可以導致多種精神和軀體上的疾病，更是家庭暴力和犯罪的重要根源，也加重了個體以及社會的心理負擔和經濟負擔。近些年來，隨著社會經濟的飛速發展，生活壓力的不斷增高，酒精依賴綜合征的人數也是在逐年的增高。到目前為止，酒精依賴的患病人數僅次于尼古丁依賴綜合征的人數，已經成為全球第二大的成癮物質，全球大約有4.9%（約2.4億）的人群受到其影響，男性的患病率要明顯高于女性。因為酒精死亡的人數約占總死亡人數由2004年的3.8%（約250萬人）上升至5.9%（約330萬人），同患病率一樣，男性因酒精依賴的病死率遠高于女性。根據2015年全球疾病的研究發現，發達國家的致殘致死的5個重要原因之一就是酒精依賴。中國流行病學的研究也顯示，我國的酒精依賴和濫用問題也在日益增多，而且增加的速度比任何國家、任何地區都要快。酒精依賴已經成為了現今中國重大公共衛生問題之一，引起了極大的重視。

1 酒精依賴機制研究的國內外研究進展

到目前為止，酒精依賴的機制尚未明確，許多學者認為，酒精導致成癮依賴的主要機制可能是一個可以經過獎賞性機制被反復性強化的過程，而在中腦邊緣的多巴胺（dopamine，DA）系統在這個過程中起了非常重要的作用，其與物質成癮依賴的形成及維持有著密切的關系。中樞獎賞系統失衡則是造成酒精依賴的重要原因之一。

中腦-邊緣系統中的多巴胺獎賞回路（也就是強化回路）主要是由杏仁核、中腦腹側被（VTA）、伏隔核等構成。杏仁核在介導物質成癮依賴當中起著非常重要的作用。目前認為，物質依賴的獎賞效應主要是由杏仁核的多巴胺神經所介導的。

大量的實驗研究都發現，酒精可以通過如下的途徑作用在中樞神經系統的受體：①調節其中樞神經系統受體的構象，從而改變其受體的自身活性，如長時間的飲用酒精，可以降低γ-氨基丁酸（Gamma-aminobutyric acid，GABA）受體的功能，認為其和酒精撤退后出現了戒斷反應相關。因此為了避免酒精戒斷反應，機體的飲酒行為可以適當的增加；②調節其中樞神經遞質的釋放，改變其細胞間的神經遞質濃度，如酒精可以增加DA釋放，DA在作用于DA胺神經系統后，能夠產生正性的強化作用，從而增加了飲酒的行為；③調節其受體的基因表達情況，使其受體表達情況被改善，如在酒精成癮的患者死后腦部標本上，可以查出N-甲基天冬氨酸（N-Methyl-D-asparitic，DMDA）受體增多現象。而酒精在作用于這些受體之后，可以進一步通過信號轉導通路來發揮作用。

1.1 酒精依賴的相關神經遞質研究

酒精依賴的發生主要是由于酒精反復長期的暴露，使得中樞神經系統，特別是中腦-邊緣系統的DA系統發生了分子以及細胞水平上的適應。這一過程牽涉到多個神經遞質系統，致使多種中樞區域的神經遞質系統發生變化，中樞神經系統遞質本來的功能又可以反過來影響到個人對于酒精依賴的易感性。盡管已經有大量的研究可以表明，酒精依賴綜合征和中樞神經系統的遞質間存在著相應的關聯，但是神經系統的遞質在酒精依賴的形成過程中的具體作用，仍然需進一步的明確。

谷氨酸（glutamic acid，Glu）是在中樞神經系統當中含量最高、作用最為廣泛的氨基酸，同時是氨基酸類的神經遞質當中研究最多的，也是在蛋白質代謝中最為常見的一種中間性的產物，同時可以作為GABA的前體。作為大腦內最主要的興奮性神經遞質，Glu位于前額葉以及杏仁核的谷氨酸能神經元可以投射到大腦的中腦-邊緣系統，用來調節GABA以及多巴胺能神經元的電活動，從而影響到多巴胺，進而來調控物質依賴。GABA廣泛地存在于中樞神經系統中，在腦內含量很高，是神經系統當中最主要的抑制性神經遞質，主要通過Glu脫羧作用來形成，主要與神經元介導的突觸前、后抑制活動有關。已經有實驗研究表明，GABA遞質系統很有可能作為酒精作用在中樞神經系統的主要性靶點，GABA可以抑制物質成癮所引發的多巴胺增多。近些年的研究發現，GABA相關性受體主要有三種常見的亞型，分別為GABA的A型受體（GABA）、B型受體（GABA）以及C型受體（GABA）。酒精可以導致GABA受體A亞基的基因表達下降，從而促使該區的DA釋放。動物在酒精依賴之后，GABA受體的負性調節作用增強，而正性的調節作用降低。5-羥色胺（5-HT）又被稱為血清素，是廣泛存在于大腦皮層之內以及神經突觸的一種抑制性的神經遞質。5-HT系統在酒精依賴（AD）的形成中發揮了非常重要的作用。5-HT、5-HT、5-HT受體作為5-HT的亞型受體與AD有著很大的關系。5-HT受體在酒精依賴動物的特定性大腦區域中的數量相對于非酒精依賴動物有所增加。臨床也發現，酒精依賴癥患者焦慮癥狀的減少，以及對酒精的渴求狀態，受5-HT受體激動劑的影響。酒精依賴動物的飲酒行為也受到了5-HT受體變化的影響。

1.2 酒精依賴的相關信號通路蛋白研究

長期的酒精成癮可以導致相關神經元功能的異常以及突觸可塑性，從而進一步通過細胞水平的信號轉導通路來發揮作用。cAMP反應元件結合蛋白（CREB）的表達和激活的調節是由cAMP依賴性蛋白激酶（PKA）、神經肽Y（NPY）以及促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）等進行。在CREB磷酸化以后，參與CREB及其他轉錄元件的形成，并且CREB靶基因也明確地表明CREB磷酸化（P-CREB）以及NPY功能的減退都可能涉及到物質依賴成癮發展的分子機制。CREB是表觀分子量為43 000的一種蛋白質，是屬于β-亮氨酸的轉錄因子，其是物質成癮的重要相關性因素。P-CREB在慢性飲酒行為，以及酒精依賴后戒斷綜合征所產生的焦慮情緒中起到了重要的作用。杏仁核中心區域（Central nucleus of amygdala，CeA）中P-CREB不足會有焦慮情緒表現，這也表明CeA中P-CREB減少和酒精依賴的發展有相關性。PKA是cAMP激活的四聚體的一種蛋白激酶，由調節因子以及催化因子構成。酒精可以使腺嘌呤環化酶（AC）被激活，并且增加了細胞內的cAMP，進而促使PKA的調節以及催化因子分離。有實驗表明，PKA和促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）與CREB的磷酸化有關。在急性飲酒及慢性飲酒研究中發現，MAPK家族細胞外信號調節激酶1/2（Erk1/2）與CREB的調節相關，且到目前為止，兩者之間關系的機制還不是很明確。因此，酒精依賴的調節可能與PKA有關。NPY是有36個氨基酸且高度保守的神經遞質，與行為學和生物學功能的調節有關，也是CREB的靶基因。CREB和NPY相互進行調節，而且激活CREB可以增加NPY-Y受體表達量。物質依賴成癮的形成也許與NPY經過多條路徑來參與有關。有學者研究發現，酒精依賴的相關調控可能與NPY經過情緒調節參與有關，即NPY在CeA中有著抗焦慮的作用，進而能夠相應地減少酒精的攝入。

2 酒精依賴治療的國內外研究進展

酒精依賴綜合征的治療，可以分為急性期和恢復期兩個階段。酒精依賴急性期治療的關鍵，主要是控制軀體的酒精戒斷癥狀；而酒精依賴恢復期的治療，其目的是避免酒精戒斷癥狀的復發。到目前為止，尚沒有一種行之有效的治療方法。AD是一種很復雜的疾病，因此需要綜合以及貫徹全病程的治療方式。

2.1 藥物治療

AD直接或者間接地涉及大腦中多個神經遞質系統，如內源性阿片受體、Glu、GABA、5-HT以及DA等系統，和其他的一些神經肽等。到目前為止，雖然AD具體機制還未完全明確，但是中腦邊緣系統是成癮性的物質引起獎賞效應的主要通路，同時也作為研究AD的重要腦區。在藥物治療的研究上，目前主要的治療指導原則是減輕急性的戒斷癥狀，以及將其復發率降到最低。苯二氮類的藥物作為治療AD的藥物，可控制AD早期的癥狀，使驚厥閾值下降，阻止戒斷綜合征癥狀的發展，但是對患者需要足量給藥，也可以防止癲癇、譫妄等要緊的結局。目前，AD患者的臨床治療中，地西泮、勞拉西泮以及奧沙西泮是現今臨床經常使用的藥物。在臨床上，對于酒精依賴復發的患者主要是由美國國家食品和藥品監督管理局（FDA）批準的3種藥物，包括戒酒硫（酒精增敏藥物）、阿坎酸（GABA受體激動劑）以及納曲酮（阿片受體拮抗劑），另外還有一些新型的、且療效被認可的輔助性藥物，如阿立哌唑、加巴噴丁、喹硫平等。

2.2 心理治療

AD患者大多數都有心理問題，而這些心理社會因素在AD的發生發展過程中都有非常重要的作用，并且連續性的心理社會因素還可能會使AD再次發作。因此，心理干預與藥物同時進行治療，可以提高患者治療的依從性，幫助疾病的康復以及預防疾病的復發。AD患者、其家屬以及其他的社會關系成員是心理干預的主要對象。AD患者的心理防御能力可以通過心理干預來加強，提高本人、家庭成員、社會關系成員對于酒精成癮情況的認知水平，為患者培養一個積極向上的生活態度，并且主動監督并且關心患者，為患者創造一個無酒、溫馨的治療康復環境。常用干預方式包括心理教育性干預、家庭及團體咨詢、厭惡療法、認知行為療法、正念冥想、康復期患者健康知識的宣教等。

2.3 重復經顱磁刺激（Repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）

rTMS是一種無痛性、非侵入性并且安全性很高的治療方法，這種治療方法是在電磁感應原理的基礎之上，人體的顱骨被短暫聚焦的磁脈沖所穿透，目標大腦的區域被刺激，神經細胞的膜電位可以通過脈沖磁場來改變，大腦內的神經電活動以及遞質代謝也被改變，因此產生相關性的生理反應和生化反應，使得神經遞質的功能正常化，最終起到治療。科學家研究發現，經顱磁刺激治療來刺激AD患者的前額葉皮質較深區域，可以使患者對酒精攝入、酒精渴忘、酒精復飲的相關表現有明顯的減少。目前神經、精神臨床領域中已經廣泛地應用rTMS來進行治療，并且已經獲得很好的治療效果。在物質（酒精、尼古丁等）依賴成癮的治療領域中，rTMS也取得了一定性的進展。

3 總結

目前，酒精依賴的發病機制尚未明確，生物學因素如神經遞質、信號通路等都與酒精依賴的發病關系很密切，因此早期診斷困難。考慮AD的相關因素，在治療上應該以預防為主，與治療相結合。目前在臨床上多是采用藥物治療，或者是心理干預。現今在臨床上可以使用的AD治療藥物種類少，且患者對心理干預的依從性也不高，因此治療效果不高。所以，對AD機制的探索有待新的發現，為AD的治療尋求有效的靶點、新的治療思路是目前有待解決的問題。同時，AD治療還需要強調綜合性原則，即藥物治療以及心理干預等多種綜合性的治療手段共同處理。