連續流微反應合成4-醛基-2,2-二氟苯并-1,3-間二氧雜環戊烯工藝研究

毛明珍，王威，王列平，鄭曉蕊，黃曉瑛

(西安近代化學研究所 氟氮化工資源高效開發與利用國家重點實驗室，陜西 西安 710065)

咯菌腈作為一種新型高效、安全的殺菌劑，市場前景非常廣闊[1-3]。4-醛基-2,2-二氟苯并-1,3-間二氧雜環戊烯作為制備咯菌腈的關鍵中間體，其生產工藝采用釜式間歇式操作，存在以下問題：①反應過程為強放熱反應，易局部過熱導致危險，工藝安全性較低；②放大效應明顯，收率僅為80%;③操作復雜，生產效率低。

近年來連續流合成技術及應用設備快速發展，微反應器作為一類特殊的連續流反應器，具有傳質傳熱效率高、易于精準控制、連續化操作及設備安全性高等優點[4-14]。本文采用連續流微反應技術實現目標產物連續合成，優化了反應工藝，提升反應效率及本質安全性。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

二氟胡椒環(含量≥98%),自制；正丁基鋰(n-BuLi，2.5 mol/L正己烷溶液，阿拉丁)分析純;四氫呋喃(THF，水分<300 mg/L),工業級;N,N-二甲基甲酰胺(DMF，含量99%)、鹽酸(含量36%～38%)均為化學純。

微反應器,自制；SP0530、SPH0530高壓輸液泵；HRT-25N加熱制冷循環器； AV500(500 MHz)超導核磁共振儀；1260 Infinity II型高效液相色譜儀。

1.2 實驗方法

1.2.1 合成原理 以二氟胡椒環(化合物A)為起始原料，經正丁基鋰鋰化，與N,N-二甲基甲酰胺發生甲酰化反應，進一步酸化得到4-醛基-2,2-二氟苯并-1,3-間二氧雜環戊烯。

圖1 目標產物合成路線及反應機理Fig.1 Synthesis process and proposed formation of target compound

1.2.2 合成工藝

1.2.2.1 間歇式工藝 氮氣保護下，向10 L反應釜中加入四氫呋喃1 L，二氟胡椒環189.6 g，攪拌下體系降溫至-40 ℃。滴加正丁基鋰正己烷溶液(2.5 mol/L)0.576 L，滴加過程中體系溫度不超過-30 ℃，2 h滴加完畢，-30 ℃下反應2 h。-10 ℃下滴加N,N-二甲基甲酰胺105.2 g，滴加過程中體系溫度不超過-10 ℃，0 ℃下反應2 h，液相色譜監測反應體系中二氟胡椒環含量<0.5%。滴加濃鹽酸640 g至中性，乙酸乙酯2×0.75 L萃取，分液，常壓蒸餾脫溶劑得目標產品177.7 g，收率79.6%，產品含量97.8%。

1.2.2.2 連續流微反應工藝 二氟胡椒環(化合物A)四氫呋喃溶液、正丁基鋰正己烷溶液、N,N-二甲基甲酰胺分別通過高壓輸液進料泵以設定流速進入微反應器模塊預冷、混合反應，通過加熱制冷循環器控制微反應器模塊體系溫度，反應完畢，反應液流入反應釜中，濃鹽酸酸化至中性，乙酸乙酯萃取，分液，蒸餾脫溶得目標產物，計算收率，測含量，工藝流程圖見圖2。

圖2 微反應器合成目標產物工藝流程圖Fig.2 Flow chart of target compound microreactor synthesis process

目標產品結構表征數據如下：

1H NMR (CDCl3，500 MHz)：10.17 (s，1H，—CHO)，7.57 (d，1H，—Ar-H),7.33 (d，1H，—Ar-H)，7.23 (t，1H，—Ar-H)；

13C NMR (125 MHz，CDCl3)：186.0，144.6，144.2，132.1，123.9，123.1，119.8，114.7。

19F NMR (470 MHz，CDCl3)：-49.73。

1.2.3 分析方法 采用高效液相色譜(HPLC)定性分析4-醛基-2,2-二氟苯并-1,3-間二氧雜環戊烯，測定條件為：高效液相色譜儀，C18柱，色譜條件：流動相∶V(乙腈)/V(水)=60∶40，波長230 nm，流速1.0 mL/min,進樣量20 μL。

2 結果與討論

本文采用連續流微反應技術實現4-醛基-2,2-二氟苯并-1,3-間二氧雜環戊烯連續合成，分別考察反應溫度、物料摩爾比、停留時間及二氟胡椒環物料濃度對目標產物含量和工藝收率的影響。

2.1 反應溫度

丁基鋰參與的金屬有機反應是一個強放熱過程，反應溫度是影響其合成過程安全性和產品收率、含量的關鍵參數。設定二氟胡椒環(化合物A)四氫呋喃溶液質量濃度20%，物料比n(A)∶n(n-BuLi)∶n(DMF)=1∶1.2∶1.2，根據物料比設定物料流速Q(A/HTF)=31.68 mL/min，Q(BuLi/己烷)=16.04 mL/min，Q(DMF)=3.08 mL/min，停留時間20 s，考察體系溫度對微反應工藝收率和產品含量的影響，結果見表1。

表1 體系溫度對工藝收率和產品含量的影響Table 1 Effects of reaction temperature on yield of process and purity of product

由表1可知，體系溫度對微反應合成工藝產品收率、含量影響較大。對于丁基鋰參與的反應來說，當反應溫度較低時，反應速率較低，原料未能完全轉化，造成產品收率較低，隨著溫度的升高轉化率上升，收率也隨之而提高；高于一定溫度后，形成的鋰鹽不穩定，存在分解的可能，造成產物的收率降低。另一方面，反應體系放熱量較大，微反應器無法及時將熱量移除，導致反應無法控制。因此，本工藝優選體系溫度-10 ℃。

2.2 物料比

正丁基鋰及N,N-二甲基甲酰胺投入過少則原料反應不完全；投入過多造成物料浪費，并且產生大量含鹽有機物廢水需要處理，增加成本。實驗設計二氟胡椒環(化合物A)四氫呋喃溶液質量濃度20%，體系溫度設定-10 ℃，停留時間20 s，考察體系物料比n(A)∶n(n-BuLi)∶n(DMF)及相對應的物料流速對產品含量及工藝收率影響，結果見表2。

由表2可知，當正丁基鋰及N,N-二甲基甲酰胺用量增大，促進了反應的進行，提高了原料的轉化率，產品收率不斷提高，當物料比n(A)∶n(n-BuLi)∶n(DMF)=1∶1.05∶1.05時，收率92.3%，含量99.1%，再隨著正丁基鋰及N,N-二甲基甲酰胺用量增大，產品收率與含量基本不發生變化，故n(A)∶n(n-BuLi)∶n(DMF)=1∶1.05∶1.05為最優物料比。

表2 物料比對工藝收率和產品含量的影響Table 2 Effects of raw material ratios on yield of process and purity of product

2.3 停留時間

停留時間是微反應工藝進行放大最重要的工藝參數。在物料流速一定的情況下，通過改變微反應器管道長度(反應模塊)來改變反應的停留時間。實驗設計二氟胡椒環(化合物A)四氫呋喃溶液質量濃度20%，體系溫度設定-10 ℃，n(A)∶n(n-BuLi)∶n(DMF)=1∶1.05∶1.05，根據物料比設定物料流速Q(A/HTF)=31.68 mL/min，Q(BuLi/己烷)=15.31 mL/min，Q(DMF)=2.94 mL/min，考察停留時間對產品含量及工藝收率影響，結果見表3。

表3 停留時間對工藝收率和產品含量的影響Table 3 Effects of residence time on yield of process and purity of product

二氟胡椒環(化合物A)四氫呋喃溶液、正丁基鋰正己烷溶液、N,N-二甲基甲酰胺在微通道中流動反應時，停留時間過短時反應不完全，原料轉化率低； 停留時間越長，產物收率和含量基本沒有變化，但反應器效率降低。由表3可知，優選停留時間18 s。

2.4 二氟胡椒環質量濃度

二氟胡椒環直接與正丁基鋰/正己烷溶液發生反應，反應放熱劇烈，無法控制。因此，將其溶解于四氫呋喃中，降低反應熱。濃度過高，放熱劇烈，反應無法控制；濃度過低，反應器液時體積空速(LHSV)降低，效率降低。實驗設計體系溫度設定-10 ℃，n(A)∶n(n-BuLi)∶n(DMF)=1∶1.05∶1.05，停留時間18 s，考察物料質量濃度及其對應的物料流速對產品含量及工藝收率影響，結果見表4。

表4 二氟胡椒環質量濃度對工藝收率和產品含量的影響Table 4 Effects of mass concentration on yield of process and purity of product

由表4可知，二氟胡椒醛質量濃度不斷增大，反應器液LHSV提高，反應收率稍有增加，但反應體系壓力不斷提高，當物料濃度為50%時，反應體系壓力>2 MPa，安全閥噴料。因此，本工藝優選二氟胡椒醛質量濃度45%。

2.5 工藝放大

在最優工藝參數基礎上進行工藝放大研究，二氟胡椒環(化合物A)四氫呋喃溶液質量濃度45%，n(A)∶n(n-BuLi)∶n(DMF)=1∶1.05∶1.05，物料流速Q(A)=123.25 mL/min，Q(n-BuLi)=137.2 mL/min，Q(DMF)=27.45 mL/min，反應溫度-10 ℃，停留時間18 s，微反應器運行穩定后，連續接樣2 h，后處理得4-醛基-2,2-二氟苯并-1,3-間二氧雜環戊烯產品6.85 kg，收率93.0%，產品含量99.3%。

將工藝流量放大5倍后，反應可控，收率和產品含量基本無變化，無明顯放大效應。

2.6 間歇反應工藝與連續微反應工藝參數的對比

本文將間歇反應與連續微反應條件及結果進行對比，結果見表5。

表5 間歇反應與連續流微反應實驗結果對比Table 5 Comparison of batch process and continuous flow micro-reaction technology process

由表5可知，連續微反應工藝與間歇式工藝相比，具有以下優勢：①正丁基鋰及N,N-二甲基甲酰胺用量明顯降低，節約原材料成本及廢水處理量；②反應溫度升高至-10 ℃，降低能耗；③鋰化及甲酰化工序停留時間降低至18 s，大大提高生產效率；④反應收率高，產品質量好。

3 結論

以45%二氟胡椒環四氫呋喃溶液、正丁基鋰正己烷溶液、N,N-二甲基甲酰胺為原料，實現了4-醛基-2,2-二氟苯并-1,3-間二氧雜環戊烯微反應連續化合成，較優工藝條件：n(A)∶n(n-BuLi)∶n(DMF)=1∶1.05∶1.05，反應溫度-10 ℃，停留時間18 s。微反應器運行穩定后，連續接樣2 h，處理后得產品6.85 kg，收率93.0%，產品含量99.3%。本文開發了4-醛基-2,2-二氟苯并-1,3-間二氧雜環戊烯微反應連續合成方法，具有工藝穩定、生產效率高、過程安全可控的特點，具有工業化應用前景。