2型糖尿病合并橋本甲狀腺炎患者甲狀腺功能與糖尿病周圍神經病變的關系

蔡丹丹，徐鳳霞，肖 敏，馬紀紅，溫宇梅，李全民

糖尿病是臨床最常見慢性代謝性疾病，以體內胰島素絕對或相對缺乏引起的慢性高血糖為主要特征，發病率逐年升高，且其中90%左右為2型糖尿病(T2DM)[1]。甲狀腺疾病是一種以甲狀腺激素分泌失調為主要特征的代謝性疾病，橋本甲狀腺炎(HT)是典型的自身免疫性甲狀腺疾病[2]。糖尿病與甲狀腺疾病之間關系密切，常合并發生，國外報道甲狀腺疾病在糖尿病人群中有更高的患病率，為12.5%～51.6%，是其他人群的2～3倍[3-4]。國內有報道指出T2DM患者甲狀腺結節患病率高達60.0%[5]。糖尿病周圍神經病變(DPN)是T2DM患者常見并發癥之一，可誘發足部潰瘍、壞疽甚至截肢[6-7]。既往研究指出，合并HT引起的甲狀腺功能紊亂可加重T2DM患者胰島細胞功能障礙，促進T2DM慢性并發癥的發生發展[8]。基于此，本研究探討T2DM合并HT患者甲狀腺功能與DPN間的關系，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月—2021年7月首都醫科大學附屬北京潞河醫院醫療保健病區和火箭軍特色醫學中心內分泌科就診的168例T2DM合并HT患者，其中男73例、女95例；年齡12～86(61.45±11.08)歲。納入標準：①參照2018年美國糖尿病學會制定的T2DM診斷標準[9]，且病情穩定；②合并HT，HT診斷標準：甲狀腺球蛋白抗體(TG-Ab)或甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)至少一項超過正常參考值(正常參考值：TG-Ab<115 U/ml，TPO-Ab<34 U/ml)[10]；③無神經系統疾病，可配合完成本研究。排除標準：①1型糖尿病患者；②惡性腫瘤患者；③有甲狀腺手術史者；④近3個月內應用過免疫治療藥物、激素類藥物者；⑤嚴重感染性疾病者；⑥伴下丘腦或垂體疾病患者；⑦嚴重肝腎功能障礙、心腦血管疾病患者。

1.2方法 參照國內DPN診療專家共識[11]對患者是否發生DPN進行診斷。所有患者于入院第2日空腹(8 h以上)抽取靜脈血送檢驗科，應用全自動生物化學分析儀檢測總膽固醇、空腹血糖水平；血清促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)水平則以化學發光法檢測。

1.3觀察指標 ①統計DPN發生情況。②根據是否發生DPN分為DPN組、非DPN組。比較2組一般資料(性別、年齡、體質量指數、病程、收縮壓、舒張壓、心率、吸煙史、飲酒史及總膽固醇、空腹血糖)、甲狀腺功能指標(TSH、FT3、FT4)水平，分析DPN發生的影響因素。③不同水平TSH及FT3與DPN發生風險的相關性。

2 結果

2.1DPN發生情況及2組一般資料比較 本研究103例發生DPN，發生率為61.3%(103/168)。DPN組男性比例、體質量指數、收縮壓、舒張壓、心率、吸煙史、飲酒史及總膽固醇、FT4水平與非DPN組比較差異無統計學意義(P>0.05)；DPN組年齡大于非DPN組，糖尿病病程短于非DPN組，空腹血糖及TSH水平均高于非DPN組，FT3水平低于非DPN組(P<0.05，P<0.01)。見表1。

表1 是否發生DPN的2型糖尿病合并橋本甲狀腺炎2組患者一般資料比較

2.2DPN發生影響因素分析 以T2DM合并HT患者是否發生DPN為因變量(未發生=0，發生=1)，然后將表1中差異有統計學意義的指標作為自變量，將混雜因素納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示糖尿病病程、空腹血糖及TSH、FT3水平均為T2DM合并HT患者DPN發生的獨立危險因素(P<0.05，P<0.01)。見表2。

表2 T2DM合并HT患者DPN發生影響因素分析

2.3不同TSH水平患者DPN發生風險分析 將TSH進行四分位數分層，并以其為自變量、DPN發生為因變量行二元Logistic回歸分析，結果顯示隨著TSH水平的升高，發生DPN的風險也逐漸增加。在未校正Mode1中，與Q1水平TSH相比，Q2、Q3水平TSH與DPN發生無統計學意義(P>0.05)；Q4水平TSH與DPN發生顯著相關，發病率增加了3.864倍(95%CI：1.450，10.292)。在年齡、糖尿病病程、空腹血糖校正后的Mode2中，與Q1水平TSH相比，Q4水平TSH患者DPN發病率增加了3.533倍(95%CI：1.227，10.170)，且呈顯著正相關性(P<0.05)。見表3。

表3 不同TSH水平T2DM合并HT患者四分位數DPN發生風險

2.4不同FT3水平患者DPN發生風險分析 FT3四分位數分層顯示，與Q1水平FT3相比，Q3及Q4水平FT3與DPN發生有統計學意義(P<0.01)，且為DPN發生的保護性因素(OR<1)。在Mode2中(經年齡、糖尿病病程及空腹血糖混雜因素校正)各水平FT3均與DPN發生無相關性(P>0.05)。見表4。

表4 不同FT3水平T2DM合并HT患者四分位數DPN發生風險

3 討論

DPN早期癥狀以感覺障礙為主，下肢較上肢更易累及，可引起麻木、蟲爬、觸電等感覺癥狀，且能導致下肢血管閉塞，累及運動神經時可致肌力減退、營養不良性肌萎縮，嚴重影響患者預后，近年國內雖然對DPN發生機制及尋找安全有效的治療藥物進行了多項研究[12-17]，并取得了進展，但對于DPN與HT之間的關系我們仍需要繼續探索。

本研究發現，發生DPN的T2DM合并HT患者年齡大于非DPN組，糖尿病病程短于非DPN組，空腹血糖水平高于非DPN組，進一步經多因素Logistic回歸分析發現糖尿病病程、空腹血糖水平均為T2DM合并HT患者DPN發生的獨立危險因素。說明糖尿病病程越長、血糖控制越差，患者發生DPN的風險越高，對糖尿病病程超過10年的T2DM合并HT患者，應加強血糖控制，以減少DPN發生。

本研究結果還發現，發生DPN的T2DM合并HT患者存在更明顯的甲狀腺功能紊亂，表現為血清TSH水平升高、FT3水平降低，且血清TSH、FT3水平均與DPN的發生存在顯著關聯性。KALRA等[18]研究指出，甲狀腺功能紊亂可促進T2DM進展。國內也有報道證實，甲狀腺功能紊亂可加重T2DM患者糖脂代謝紊亂及胰島素抵抗，影響血糖控制效果，增加血管并發癥發生率[19]。TSH、FT3均為反映甲狀腺功能的常用標志物，各指標水平變化能客觀反映甲狀腺代謝情況，對下丘腦-垂體-甲狀腺軸的關系及甲狀腺功能異常性質具有良好的提示作用[20]。TSH是腺垂體分泌的促進甲狀腺生長和維持甲狀腺功能的激素，甲狀腺功能減退時TSH水平升高，當TSH水平升高而其他甲狀腺功能檢查結果正常時提示為亞臨床甲狀腺功能減退，TSH<10 μU/ml屬于輕度亞臨床甲狀腺功能減退，TSH≥10 μU/ml屬于重度亞臨床甲狀腺功能減退[21]。FT3是血液循環中呈游離狀態的甲狀腺激素，TSH及FT3均能直接反映甲狀腺功能狀態，并且不受血甲狀腺素結合球蛋白濃度及結合力改變的影響[22]。新近研究發現，合并HT的T2DM患者血清TSH水平明顯升高，FT3水平降低，其水平變化可能與維生素D水平下降有關[23]。胡亞芬等[24]在對264例甲狀腺功能正常的T2DM患者研究中發現，FT3水平與其胰島β細胞和α細胞功能有著密切聯系，且隨著FT3水平升高，對胰島β細胞分泌功能的保護作用越加明顯，有助于改善血糖控制水平，減少T2DM相關并發癥發生。說明T2DM合并HT患者血清TSH水平升高、FT3水平降低可能導致胰島細胞功能降低，加重機體糖代謝紊亂，從而增加DPN發生風險。本研究進一步將TSH、FT3水平進行四分位數分層，并經二元Logistic回歸分析，結果顯示TSH與DPN發生呈正相關，FT3為其保護性因素。經過多種混雜因素校正后TSH水平>3.153 μU/ml時DPN發生風險較高，FT3未提示存在相關性。進一步說明并發HT引起的甲狀腺功能紊亂與T2DM患者DPN的發生發展密切相關。

本研究尚有不足，本文為局限于北京地區的單中心橫斷面研究，且研究對象為T2DM住院患者，不適用于其他類型的糖尿病患者，在納入人群上不除外選擇偏倚的可能。糖尿病就診患者可能接受一些藥物治療，因此未能完全控制混雜因素，故后期需進一步進行前瞻性研究加以論證。

綜上，T2DM合并HT患者甲狀腺功能與DPN的發生顯著相關，TSH、FT3水平變化對T2DM合并HT患者DPN的發生發展有一定影響。