補充維生素D 對自身免疫性甲狀腺炎育齡期女性患者病情的改善作用

王晨 ，李莎 ，張博學 ，何金花

（1）唐山市工人醫院內分泌科，河北 唐山 063000;2）石家莊市第二醫院內分泌科，河北 石家莊 050000）

自身免疫性甲狀腺炎（autoimmune thyroiditis，AIT）是以淋巴細胞浸潤為病理特點的常見甲狀腺疾病，占整個甲狀腺疾病的90%，病因復雜，包括橋本甲狀腺炎（最常見）、無痛性甲狀腺炎及產后甲狀腺炎等，以中年女性（30～50 歲）為主要發病人群，發病率可達1.5%～2.0%，整體發病趨勢呈年輕化[1]。AT 患者常見甲狀腺腫大，出現彌漫性結節，質地堅韌，最終可能出現甲狀腺彌漫性結節樣改變，主要臨床表現為體重減輕、容易饑餓、發熱等，疼痛少見，甲狀腺腫大引起的局部癥狀少見[2-3]。自身免疫性甲狀腺炎有家族聚集現象，在實驗室檢查可以看到甲狀腺自身抗體、TPO 抗體或者TG 抗體陽性，還有兩者同時都可以出現陽性，甲狀腺功能可以表現為正常，也可以表現為亢進或減退[4-5]。目前臨床治療方案主要包括隨訪觀察（甲狀腺結節小，無明顯癥狀）、藥物治療（甲狀腺腫引起壓迫癥狀及甲減）及手術治療（病程長、癥狀嚴重且保守治療無效）3 種主要方案，但尚缺乏針對AT 病因的有效治療方案。維生素D 是一種固醇衍生物，具有促進機體鈣、磷吸收，調節免疫功能的作用，低維生素D 水平與多種疾病的進展密切相關，國內維生素D 缺乏/不足的發病率可達22.61%，且隨年齡遞增，大部分人需要額外補充維生素D 以達到推薦的攝入量[6]。既往諸多研究顯示[7-8]，自身免疫性甲狀腺炎與維生素D 缺乏存在密切聯系，低血清25（OH）D 水平是TPO-Ab 陽性的獨立危險因素之一，目前有研究對補充維生素D 對自身免疫性甲狀腺炎的治療作用進行評估，但相對研究較少，且結局不一致。因此，本研究納入94例女性AT患者作為受試者，探討補充維生素D 對自身免疫性甲狀腺炎育齡期女性患者甲狀腺功能和自身免疫抗體及血清 25（OH）D 水平的影響，以期為維生素D 輔助治療AT 提供具有可信度的循證依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取唐山市工人醫院內分泌科內分泌科2019年1 月至2020 年8 月收治的初診甲狀腺毒癥，臨床確診為AT[9]的94例女性患者作為受試者。納入標準：（1）研究組所有患者具有甲狀腺毒癥表現，血清 FT3、FT4 升高，血清TSH 降低，甲狀腺超聲提示彌漫性病變；TG-Ab、TM-Ab 陽性；（2）簽署知情同意書者。排除標準：（1）并發急性感染性疾病；（2）合并嚴重心血管、糖尿病、腎臟等慢性消耗性疾病及骨代謝性疾病、骨腫瘤等骨科疾病；（3）妊娠期婦女；（4）近期服用影響加甲狀腺功能、維生素D 的藥物。

患者年齡21～43 歲，病程（3.2±0.3）月，甲狀腺呈無痛性彌漫性增大，均有不同程度的甲亢癥狀。按照隨機數字表法，將94例AT 患者分為研究組（n=47）、對照組（n=47）2組。其中研究組年齡（34.5±6.6）歲，病程（3.1±0.3）月，BMI（22.7±0.8）kg/m2，觀察組年齡（35.2±7.8）歲，病程（3.2±0.2）月，BMI（23.1±0.9）kg/m2，2組患者的一般情況比較沒有統計學差異（P＞ 0.05），具有可比性。本研究經倫理委員會批準（倫理批件號：ZRYY-LL-2019-17），所有受試者均知情同意，并簽署相關書面文件。

1.2 研究方法

對照組接受生活方式干預（增強外出日光照射與鍛煉，每日30 min）與甲狀腺激素（國藥準字H11020209）口服治療，開始為 10～20 mg/d，依照醫囑逐漸增加，以維持其正常水平，連續治療6 個月。研究組接受生活方式干預與甲狀腺激素口服治療，用法用量同對照組，同時接受維生D藥物（國藥準字 H20054433）輔助治療，每天1 次，每次5 000 單位，連續治療6 個月，期間根據患者的病情變化，隨時調整劑量。

1.3 觀察指標

（1）甲狀腺激素水平：治療前、治療6 個月后應用化學發光法分別檢查患者的血清FT3、FT4、TSH 水平；（2）甲狀腺自身免疫抗體水平：治療前、治療3 個月、6 個月應用化學發光免疫法分別檢測 TRAb、TPO-Ab 等甲狀腺自身抗體滴度（型號：羅氏cobase601）；（3）25（OH）D 水平：治療前、治療6 個月后采用化學發光免疫法25（OH）D 水平（型號：羅氏cobase601）。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 甲狀腺激素水平

相比治療前，2組患者治療6 個月后的FT3、FT4 和TSH 均出現不同程度的改善（P＜ 0.01），其中研究組的血清TSH 含量顯著高于對照組（P＜0.05），而血清FT3、FT4 水平略低于對照組，組間比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），見表1。

表1 2組甲狀腺激素水平比較（ ）Tab.1 Comparison of thyroid hormone levels between the two groups（）

表1 2組甲狀腺激素水平比較（ ）Tab.1 Comparison of thyroid hormone levels between the two groups（）

與同組治療前比較，△P ＜ 0.05。

2.2 甲狀腺自身抗體水平

治療前、治療3 個月及治療6 個月后，對照組患者的TR-Ab 和TPO-Ab 均無明顯變化，組內比較差異無統計學意義（P＞ 0.05）；治療3 個月后，研究組患者的TRAb 和TPO-Ab 水平與治療前比較無明顯變化（P＞ 0.05），略低于對照組同期水平（P＞ 0.05）；治療6 個月后，研究組患者的TRAb和TPO-Ab 水平顯著低于同期對照組（P＜ 0.01），低于同組不同時期（P＜ 0.01），見表2。

表2 2組甲狀腺自身免疫抗體水平比較（ ）Tab.2 Comparison of thyroid autoimmune antibody levels between the two groups（）

表2 2組甲狀腺自身免疫抗體水平比較（ ）Tab.2 Comparison of thyroid autoimmune antibody levels between the two groups（）

與同組治療前比較，ΔP ＜ 0.05。

2.3 血清25（OH）D 水平

相比治療前，研究組患者治療6 個月后的血清25（OH）D 水平明顯增高（P＜ 0.05），顯著高于同期對照組，見表3。

表3 2組血清25（OH）D 水平比較[（），ng/mL]Tab.3 Comparison of serum 25（OH）D levels between the two groups [（)，ng/mL]

表3 2組血清25（OH）D 水平比較[（），ng/mL]Tab.3 Comparison of serum 25（OH）D levels between the two groups [（)，ng/mL]

3 討論

自身免疫性甲狀腺炎在1971 年被首次報道，病毒感染與自我免疫是其主要發病機制，典型的臨床經過為患者首先出現一過性甲亢期，發展為正常甲狀腺功能減退期，最終進入恢復期，以心悸、氣短、倦怠感、甲狀腺彌漫性腫大為主要臨床表現[9]。而目前有研究證實2.9%的產婦產后會出現自身免疫性甲狀腺炎[10-11]，在妊娠期間，女性免疫力明顯下降，出現自身免疫抑制而導致自身免疫抗體滴度水平下降明顯，在分娩后，機體免疫抑制作用減弱或消失，出現短暫的免疫反跳，從而引起自身免疫抗體水平升高（或恢復到正常水平），甲狀腺細胞濾泡破壞致內存甲狀腺激素進入血液循環，最終出現一過性甲亢，這種免疫性反跳導致機體強刺激可能后期發展為甲狀腺功能減退，因此該病常見于育齡期婦女，在我國女性的發病率是男性的3～5 倍[12]。育齡期女性承擔生育后代及扶養家庭的雙重責任，心理壓力激增，且雌激素水平處于較高階段，是各種甲狀腺疾病的高發期。AT 的發病風險與患者的年齡呈同步趨勢，高齡患者的致死率相對較高，因此對AT 患者進行盡早診斷，并進行及時干預是非常重要的[13-14]。

維生素D 經1a-羥化酶催化，形成25（OH）D，通過作用于相應靶細胞的維生素D 受體，調節礦物質穩態與骨代謝。隨著研究的進一步深入，發現維生素D 的相關受體表達作超出經典內分泌途徑涉及的免疫細胞及腫瘤細胞組織，提示其具有抑制細胞增殖、協同甲狀腺旁腺激素、調節免疫功能、防止氨基酸流失等多效性作用，維生素D與許多常見慢性疾病之間的密切關系，被證明是一種免疫調節激素[15-17]。既往諸多臨床研究均證實，維生素D 在機體的低表達水平，可能會導致與甲狀腺疾病病情進展，而25（OH）D 是維生素D在血液循環中的主要形式，通常用來作為評估全身維生素D 營養狀況的主要指標，AT 患者的血清25（OH）D 水平明顯低于健康人群，但補充維生素D 治療在自身免疫性甲狀腺炎患者的治療效果眾所紛紜，相關研究較少，仍需更多的循證依據[18-21]。

本研究顯示，2組患者治療6 個月后的血清FT3、FT4 和TSH 水平出現明顯改善（P＜ 0.01），應用維生素D 輔助治療的患者TSH 明顯高于對照組（P＜ 0.05），同時本研究還發現，研究組患者治療3 個月時TRAb 和TPO-Ab 水平無明顯變化（P＞0.05），治療6 個月后才出現明顯改善（P＜ 0.05），而僅接受甲狀腺激素口服與生活干預的對照組患者始終無明顯變化（P＞ 0.05），治療6 個月后，研究組患者的血清25（OH）D 水平顯著改善（P＜0.05），且明顯高于對照組（P＜ 0.05），說明應用甲狀腺激素可明顯改善AT 患者的甲狀腺功能，調節激素水平，但對甲狀腺自身抗體水平作用及25（OH）D 作用不明顯，補充維生素D 的調節對甲狀腺自身抗體滴度作用更為明顯，但需要達到一定時間才能發揮治療效果，其作用機制可能與維生素D受體（VDR）表達于T細胞、B細胞、巨噬細胞等免疫細胞中，故維生素D是可以調節免疫細胞的增殖和分化，VDR 是活性維生素D發揮生物學效應的重要物質，維生素D的刺激能夠對免疫細胞產生影響，免疫細胞也能將25（OH）D3 代謝為活性維生素D，因此維生素D是可以對機體的固有和適應性免疫均產生調節控制作用，有可能也與維生素D能夠抑制過度免疫反應及減少潛在的組織損害[22-23]，主要作用機制為其通過抑制抗原和凝集素，從而促進初始CD4+T 細胞轉化為Th2 細胞，以促進抗炎因子的分泌，同時可以抑制Th1 細胞的表達，減少促炎因子的分泌，調控Th1／Th2 細胞比例，減少IgG 分泌以調節免疫系統[23-27]，但補充維生素低D 對自身免疫性甲狀腺炎患者的甲狀腺功能作用不明顯，可能與本研究隨訪時間較短，FT3、FT4 的測定不同相關，樣本量偏小相關。

綜上所述，補充維生素D 治療可明顯改善自身免疫性甲狀腺炎患者短期內（6 個月）的血清25（OH）D 水平及自身免疫抗體滴度，輔助甲狀腺激素治療，可明顯改善AT 患者的甲狀腺功能，單獨應用可能效果不明顯，可作為低維生素D 水平的自身免疫性甲狀腺炎患者的輔助治療之一。